Clofarabina seguita da lenalidomide per sindromi mielodisplastiche ad alto rischio e leucemia mieloide acuta
Clofarabina seguita da lenalidomide per il trattamento delle sindromi mielodisplastiche ad alto rischio e della leucemia mieloide acuta
Sfondo:
- Diversi tipi di tumore del sangue sono associati a scarsi risultati, tra cui le sindromi mielodisplastiche ad alto rischio (MDS), la leucemia mielomonocitica cronica (CMML) e la leucemia mieloide acuta (AML). Molte persone con MDS, CMML e AML non sono candidate per i trattamenti standard. Per questi tumori sono necessari nuovi tipi di trattamento.
- Clofarabina e lenalidomide sono farmaci antitumorali. Il primo danneggia le cellule tumorali nel corpo. Il secondo può alterare l'afflusso di sangue alle cellule anormali o influenzare il modo in cui il sistema immunitario attacca queste cellule. Questi farmaci sono stati precedentemente testati come trattamenti per MDS e leucemia. Tuttavia, non sono stati provati come combinazione per MDS, CMML e AML. I ricercatori vogliono vedere se questi farmaci sono sicuri ed efficaci per questi tipi di cancro.
Obiettivi:
- Per testare la sicurezza e l'efficacia di clofarabina e lenalidomide per le persone con MDS, CMML e AML ad alto rischio.
Eleggibilità:
- Individui di almeno 18 anni che hanno MDS, CMML e AML ad alto rischio.
- I partecipanti non devono essere candidati a trattamenti standard.
Progetto:
- I partecipanti saranno selezionati con un esame fisico e una storia medica. Saranno raccolti campioni di sangue e midollo osseo.
- I partecipanti avranno 5 giorni di trattamento con clofarabina. Sarà somministrato attraverso una vena durante una degenza ospedaliera. Se non ci sono effetti collaterali gravi dopo l'infusione, i partecipanti continueranno il trattamento come pazienti ambulatoriali.
- Dopo 28 giorni, i partecipanti verranno sottoposti a una biopsia del midollo osseo per verificare la loro risposta al trattamento.
- Dopo la biopsia, i partecipanti inizieranno il trattamento con lenalidomide. La metà dei partecipanti assumerà il farmaco per 28 giorni (un ciclo di trattamento). L'altra metà lo prenderà per 56 giorni (due cicli). Saranno utilizzati più esami del sangue e biopsie per monitorare il trattamento.
- Se non ci sono effetti collaterali gravi e la malattia non peggiora, i partecipanti possono continuare a prendere lenalidomide a dosi più basse per un massimo di altri 12 cicli.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Le sindromi mielodisplastiche ad alto rischio (MDS), la leucemia mielomonocitica cronica (CMML) e la leucemia mieloide acuta (LMA) sono neoplasie mieloidi eterogenee associate a una prognosi infausta. A causa dell'età avanzata e delle comorbidità mediche, la maggior parte dei pazienti con SMD, CMML e AML non sono candidati per trattamenti standard potenzialmente curativi come il trapianto allogenico di cellule staminali (SCT) o la chemioterapia intensiva (ICT). Nuovi approcci terapeutici che migliorino i tassi di risposta, abbiano una minore tossicità e prolunghino la sopravvivenza sono chiaramente necessari per i pazienti con MDS e AML ad alto rischio.
La clofarabina è un analogo nucleosidico delle purine mielosoppressivo di seconda generazione che ha mostrato un'efficacia significativa a livelli di dosaggio variabili per pazienti affetti da MDS e AML ad alto rischio con un profilo di tossicità favorevole rispetto alla chemioterapia intensiva. La lenalidomide è un analogo strutturale orale della talidomide con un complesso meccanismo d'azione che include effetti immunomodulatori, anti-angiogenici e citotossici diretti, che è un trattamento consolidato per le MDS e ha dimostrato l'efficacia singola dell'agente a dosi più elevate per l'AML. Il beneficio terapeutico di lenalidomide nella leucemia mieloide acuta è stato massimo nei pazienti con conta leucocitaria totale e blastica circolante bassa. Ipotizziamo che gli effetti citoriduttivi iniziali della clofarabina possano aumentare l'efficacia della successiva terapia con lenalidomide e creare un ambiente immunologico favorevole per i pazienti idonei alla terapia di mantenimento con lenalidomide. Questo studio di fase I in aperto, a singola istituzione valuterà una combinazione sequenziale di clofarabina IV con lenalidomide orale per il trattamento di MDS, CMML e AML ad alto rischio. I soggetti riceveranno un singolo ciclo di clofarabina IV (5 milligrammi per metro quadrato al giorno volte 5) per la citoriduzione. Questo sarà seguito dal consolidamento orale di lenalidomide con aumento della dose da 25 mg al giorno per 21/28 giorni per 1 ciclo nella prima coorte fino a 50 mg al giorno per 28/28 giorni per 2 cicli nella quarta coorte. In assenza di tossicità limitante la dose o progressione della malattia, i soggetti riceveranno il mantenimento con lenalidomide, a partire da una dose di 10 mg al giorno in cicli di 28 giorni, con aggiustamenti della dose, fino a 12 cicli.
L'obiettivo generale è determinare la sicurezza della terapia sequenziale con clofarabina e lenalidomide in soggetti con MDS, CMML e AML ad alto rischio. L'endpoint primario dello studio sarà il profilo di tossicità di questa nuova combinazione di trattamento in ciascuna coorte. Gli endpoint secondari includeranno la caratterizzazione della risposta e della durata, la sopravvivenza globale e la fattibilità della terapia di mantenimento con lenalidomide per i soggetti che rispondono.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
- Età maggiore o uguale a 18 anni
- Diagnosi inequivocabile di MDS (compresa la leucemia mielomonocitica cronica- CMML) secondo i criteri dell'OMS con classificazione del rischio IPSS per i soggetti con MDS da intermedio-2 ad alto confermata dalla valutazione del midollo osseo entro 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio
O
Diagnosi inequivocabile di AML secondo i criteri dell'OMS per includere la malattia secondaria e recidivante o refrattaria confermata dalla valutazione del midollo osseo entro 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio
- ECOG Performance Status minore o uguale a 2
- Deve aver fallito almeno una terapia precedente prima dell'arruolamento nello studio
- Capacità di comprendere la natura sperimentale dello studio e fornire il consenso informato
- Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma RevAssistRevlimid REMS obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti di RevAssistRevlimid REMS.
- Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 50 mIU/mL entro 10 14 giorni e di nuovo entro 24 ore prima della prescrizione di lenalidomide per il Ciclo 1 (le prescrizioni devono essere compilate entro 7 giorni come richiesto da RevAssistRevlimid REMS) e deve impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima di iniziare a prendere lenalidomide. FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso. Le donne in età fertile devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid REMSTM. Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno avuto una vasectomia di successo.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
- Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
- Diagnosi di leucemia promielocitica acuta
- Diagnosi di leucemia mieloide cronica atipica BCR-ABL1 negativa, leucemia mielomonocitica giovanile, neoplasia yelodisplastica/mieloproliferativa non classificabile)
- Terapia precedente con clofarabina a qualsiasi dose
- Terapia precedente con lenalidomide a dosi maggiori o uguali a 25 milligrammi al giorno
- Infezione attiva clinicamente significativa che non risponde adeguatamente alla terapia
- HIV positivo
- Malattie epatiche, renali, cardiache, polmonari, neurologiche, infettive o metaboliche concomitanti non controllate di tale gravità che, a parere del PI, precluderebbero la capacità dei soggetti di tollerare la terapia del protocollo
- Frazione di eiezione inferiore al 40% mediante ecocardiogramma o MUGA
- Clearance della creatinina calcolata meno 60 millilitri al minuto
- Bilirubina sierica superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma
- Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) superiore a 3 volte il limite superiore normale
- Diminuzione della saturazione di ossigeno a riposo (ad es. pulsossimetro inferiore all'88% o PaO2 inferiore o uguale a 55 millimetri di mercurio)
- Pazienti con qualsiasi condizione che impedisca la loro capacità di deglutire e trattenere le compresse di lenalidomide
- Grave malattia psichiatrica o situazioni sociali complesse che limiterebbero la capacità del paziente di tollerare e/o soddisfare i requisiti dello studio
- Gravidanza o allattamento in atto
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
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Identificazione della dose massima tollerata.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
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Sopravvivenza globale
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Caratterizzazione del tasso di risposta e della durata
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Fattibilità della terapia di mantenimento con lenalidomide
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Garcia-Manero G, Fenaux P. Hypomethylating agents and other novel strategies in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2011 Feb 10;29(5):516-23. doi: 10.1200/JCO.2010.31.0854. Epub 2011 Jan 10.
- Aul C, Gattermann N, Schneider W. Age-related incidence and other epidemiological aspects of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1992 Oct;82(2):358-67. doi: 10.1111/j.1365-2141.1992.tb06430.x.
- Rollison DE, Howlader N, Smith MT, Strom SS, Merritt WD, Ries LA, Edwards BK, List AF. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001-2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood. 2008 Jul 1;112(1):45-52. doi: 10.1182/blood-2008-01-134858. Epub 2008 Apr 28.
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Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Patologia
- Malattie ematologiche
- Condizioni precancerose
- Malattie mielodisplastiche-mieloproliferative
- Agranulocitosi
- Leucopenia
- Disturbi dei leucociti
- Sindrome
- Sindromi mielodisplastiche
- Leucemia
- Leucemia, mieloide
- Leucemia, mieloide, acuta
- Preleucemia
- Leucemia, mielomonocitica, cronica
- Leucemia, mielomonocitica, giovanile
- Neutropenia
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- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Antimetaboliti, Antineoplastici
- Antimetaboliti
- Agenti antineoplastici
- Fattori immunologici
- Inibitori dell'angiogenesi
- Agenti di modulazione dell'angiogenesi
- Sostanze per la crescita
- Inibitori della crescita
- Lenalidomide
- Clofarabina
Altri numeri di identificazione dello studio
- 120146
- 12-H-0146
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