Carbonato di litio e tretinoina nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una leucemia promielocitica non acuta (LPA) confermata istologicamente o citologicamente, leucemia mieloide acuta (AML)

• I pazienti affetti da LMA devono:

  • Non essere idoneo a ricevere la chemioterapia di induzione intensiva standard (basata sul giudizio del medico curante, sulla base di parametri quali comorbidità, studi citogenetici e anche), o
  • Malattia recidivante o refrattaria a precedente chemioterapia (induzione e/o consolidamento) per leucemia mieloide acuta; i pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità acute della chemioterapia AML
  • Il trattamento precedente per condizioni ematologiche preesistenti è consentito e comprende idrossiurea, talidomide, fattori di crescita ematopoietici, Zarnestra, lenalidomide, triossido di arsenico, imatinib, corticosteroidi, inibitori dell'istone deacetilasi, azacitidina, midostaurina sorafenib o altri agenti mirati. Durante lo studio è consentito l'uso di idrossiurea per il controllo della conta dei blasti.
  • Devono essere trascorse almeno 4 settimane dalla somministrazione di tutti gli altri agenti sperimentali
  • Devono essere trascorsi almeno 5 giorni dalla somministrazione di fattori di crescita emopoietici a breve emivita (filgrastim, eritropoietina), mentre per fattori di crescita emopoietici ad azione prolungata il tempo minimo trascorso è di 20 giorni
• Performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2
• Aspettativa di vita > 12 settimane, secondo e come documentato dallo sperimentatore
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina sierica ≤ 1,5 il limite superiore istituzionale della norma
• Non c'è esclusione per la presenza di citopenie
• Gli effetti della tretinoina e del litio sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti; per questo motivo e poiché gli agenti retinoidi e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite a doppia barriera o astinenza) dal momento di ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante
• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Le tossicità del trattamento precedente devono essere risolte a ≤ grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) del National Cancer Institute versione 4.0
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale non trattato da AML dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; questa è una situazione non comune nell'AML e quindi una puntura lombare per il prelievo del liquido cerebrospinale (CSF) o la risonanza magnetica (MRI) non sono necessarie per escludere il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) in assenza di sospetto clinico da parte del medico curante
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla tretinoina o al carbonato di litio o ad altri agenti utilizzati in questo studio

• Farmaci proibiti, integratori e farmaci a base di erbe:

  • Tetraciclina e suoi derivati ​​(aumentano il rischio di tossicità dell'acido retinoico)
  • Vaccini vivi
  • Vitamina A
  • Erba di San Giovanni
  • Dong quai: integratore a base di erbe, (Angelica sinensis)
  • Inibitori del citocromo P450 2C8 (CYP2C8): gemfibrozil, trimetoprim, tiazolinedioni, montelukast, quercetina
  • Induttori del CYP2C8: rifampicina
  • I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori moderati e forti del CYP2C8 o induttori del CYP2C8 non sono idonei
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusi, ma non limitati a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne incinte o che allattano sono escluse da questo studio perché la tretinoina è un agente derivato retinoide con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con tretinoina, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con tretinoina; questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con la tretinoina; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Infezione cronica attiva da epatite B o C
• Precedente diagnosi di disturbo bipolare
• Ipersensibilità nota al litio o alla tretinoina
• Storia personale o familiare di sindrome di Brugada accertata; se l'elettrocardiogramma (ECG) prima dell'arruolamento mostra risultati anormali (sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni precordiali), è necessario ottenere un consulto cardiologico per escludere la presenza di questa sindrome ereditaria; pazienti con storia familiare di morte improvvisa inspiegabile prima dei 45 anni; storia personale di sincope inspiegabile o storia di tachicardia ventricolare o fibrillazione inspiegabili deve essere sottoposta a una valutazione cardiologica per escludere la diagnosi di sindrome di Brugada