Lithiumcarbonaat en tretinoïne bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde niet-acute promyelocytische leukemie (APL) acute myeloïde leukemie (AML) hebben

• AML-patiënten moeten ofwel:

  • niet in aanmerking komen voor standaard intensieve inductiechemotherapie (op basis van het oordeel van de behandelend arts, op basis van parameters zoals comorbiditeit, cytogenetische onderzoeken en ook), of
  • Een recidiverende of ongevoelige ziekte hebben voor eerdere chemotherapie (inductie en/of consolidatie) voor acute myeloïde leukemie; patiënten moeten hersteld zijn van de acute toxiciteit van AML-chemotherapie
  • Voorafgaande behandeling voor reeds bestaande hematologische aandoeningen is toegestaan ​​en omvat hydroxyurea, thalidomide, hematopoëtische groeifactoren, Zarnestra, lenalidomide, arseentrioxide, imatinib, corticosteroïden, histondeacetylaseremmers, azacytidine, midostaurine, sorafenib of andere gerichte middelen. Het gebruik van hydroxyurea voor controle van het aantal blasten is tijdens de proef toegestaan.
  • Er moeten minimaal 4 weken zijn verstreken sinds de toediening van alle andere onderzoeksagentia
  • Er moeten minimaal 5 dagen zijn verstreken sinds de toediening van hematopoëtische groeifactoren met korte halfwaardetijd (filgrastim, erytropoëtine), terwijl voor langer werkende hematopoëtische groeifactoren de minimale verstreken tijd 20 dagen is
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2
• Levensverwachting van > 12 weken, naar het oordeel van en zoals gedocumenteerd door de onderzoeker
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Serumcreatinine ≤ 1,5 de institutionele bovengrens van normaal
• Er is geen uitsluiting voor de aanwezigheid van cytopenieën
• De effecten van tretinoïne en lithium op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden en omdat bekend is dat zowel retinoïden als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (anticonceptie met dubbele barrière of onthouding) vanaf het moment dat van deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 3 maanden na voltooiing van de behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan deze studie deelneemt, dient zij de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen
• Proefpersonen moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Toxiciteiten van eerdere behandelingen moeten worden opgelost tot ≤ graad 1 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 4.0
• Patiënten die momenteel andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen
• Patiënten met onbehandelde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door AML moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren; dit is een ongebruikelijke situatie bij AML en daarom is een lumbale punctie voor het afnemen van cerebrospinale vloeistof (CSF) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) niet nodig om betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) uit te sluiten bij afwezigheid van klinische verdenking door de behandelend arts
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als tretinoïne of lithiumcarbonaat of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt

• Verboden medicijnen, supplementen en kruidenmedicijnen:

  • Tetracycline en zijn derivaten (verhogen het risico op retinoïnezuurtoxiciteit)
  • Levende vaccins
  • Vitamine A
  • Sint-janskruid
  • Dong quai: Kruidensupplement, (Angelica sinensis)
  • Cytochroom P450 2C8 (CYP2C8)-remmers: gemfibrozil, trimethoprim, thiazolinedionen, montelukast, quercetine
  • CYP2C8-inductoren: rifampicine
  • Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die matige en sterke remmers van CYP2C8 of inductoren van CYP2C8 zijn, komen niet in aanmerking
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat tretinoïne een van retinoïde afgeleid middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend, maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met tretinoïne, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met tretinoïne; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met tretinoïne; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Chronische actieve hepatitis B- of C-infectie
• Eerdere diagnose van een bipolaire stoornis
• Bekende overgevoeligheid voor lithium of tretinoïne
• Persoonlijke of familiegeschiedenis van vastgesteld Brugada-syndroom; als pre-inschrijving elektrocardiogram (ECG) abnormale bevindingen vertoont (ST-elevatie in precordiale afleidingen), dient cardiologisch overleg te worden verkregen om de aanwezigheid van dit erfelijke syndroom uit te sluiten; patiënten met een familiegeschiedenis van onverklaarbaar plotseling overlijden vóór de leeftijd van 45 jaar; persoonlijke voorgeschiedenis van onverklaarbare syncope of voorgeschiedenis van onverklaarbare ventriculaire tachycardie of fibrillatie moet een cardiologisch onderzoek ondergaan om de diagnose Brugada-syndroom uit te sluiten