Карбонат лития и третиноин в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный неострый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

• Пациенты с ОМЛ должны либо:

  • Не иметь права на получение стандартной интенсивной индукционной химиотерапии (на основании заключения лечащего врача, на основании таких параметров, как сопутствующие заболевания, цитогенетические исследования и т. д.), или
  • Имеют рецидив или рефрактерное заболевание к предыдущей химиотерапии (индукционная и/или консолидация) острого миелоидного лейкоза; пациенты должны были оправиться от острой токсичности химиотерапии ОМЛ
  • Допускается предварительное лечение ранее существовавших гематологических состояний, которое включает гидроксимочевину, талидомид, гемопоэтические факторы роста, зарнестру, леналидомид, триоксид мышьяка, иматиниб, кортикостероиды, ингибиторы гистондеацетилазы, азацитидин, мидостаурин, сорафениб или другие таргетные препараты. Во время исследования разрешено использование гидроксимочевины для контроля количества бластов.
  • С момента введения всех других исследуемых агентов должно пройти не менее 4 недель.
  • С момента введения гемопоэтических факторов роста с коротким периодом полураспада (филграстим, эритропоэтин) должно пройти не менее 5 дней, в то время как для более длительно действующих гемопоэтических факторов роста минимальное прошедшее время составляет 20 дней.
• Статус эффективности Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0–2
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель, по мнению и документально подтвержденным исследователем.
• Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) ≤ 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 установленного верхнего предела нормы
• Не исключено наличие цитопении.
• Влияние третиноина и лития на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что ретиноидные агенты, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (метод двойного барьера для контроля над рождаемостью или воздержание) с момента начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения лечения; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Токсичность предшествующего лечения должна быть снижена до степени ≤ 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 4.0.
• Пациенты, которые в настоящее время получают какие-либо другие исследуемые агенты
• Пациенты с нелеченым поражением центральной нервной системы ОМЛ должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений; это необычная ситуация при ОМЛ, и поэтому люмбальная пункция для забора спинномозговой жидкости (ЦСЖ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) не являются необходимыми для исключения поражения центральной нервной системы (ЦНС) при отсутствии клинических подозрений со стороны лечащего врача.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с третиноином или карбонатом лития или другими агентами, использованными в этом исследовании.

• Запрещенные лекарства, добавки и растительные препараты:

  • Тетрациклин и его производные (повышают риск токсичности ретиноевой кислоты)
  • Живые вакцины
  • Витамин А
  • Зверобой
  • Dong quai: Травяная добавка (Angelica sinensis)
  • Ингибиторы цитохрома P450 2C8 (CYP2C8): гемфиброзил, триметоприм, тиазолиндионы, монтелукаст, кверцетин
  • Индукторы CYP2C8: рифампицин
  • Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются умеренными и сильными ингибиторами CYP2C8 или индукторами CYP2C8, не соответствуют требованиям.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку третиноин является производным ретиноидов и может оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери третиноином, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится третиноином; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с третиноином; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Хронический активный гепатит B или C
• Предыдущий диагноз биполярного расстройства
• Известная гиперчувствительность к литию или третиноину
• Личный или семейный анамнез установленного синдрома Бругада; если предрегистрационная электрокардиограмма (ЭКГ) демонстрирует аномальные результаты (подъем сегмента ST в прекардиальных отведениях), следует обратиться за консультацией к кардиологу, чтобы исключить наличие этого наследственного синдрома; пациенты с семейным анамнезом необъяснимой внезапной смерти в возрасте до 45 лет; личная история необъяснимых обмороков или история необъяснимой желудочковой тахикардии или фибрилляции должны пройти кардиологическое обследование, чтобы исключить диагноз синдрома Бругада