Carbonato de Lítio e Tretinoína no Tratamento de Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda Recidivante ou Refratária

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter leucemia promielocítica não aguda (APL) confirmada histológica ou citologicamente, leucemia mielóide aguda (LMA)

• Os pacientes com LMA devem:

  • Ser inelegível para receber quimioterapia de indução intensiva padrão (com base no julgamento do médico assistente, com base em parâmetros como comorbidades, estudos citogenéticos, bem como), ou
  • Ter doença recidivante ou refratária à quimioterapia prévia (indução e/ou consolidação) para leucemia mielóide aguda; os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades agudas da quimioterapia AML
  • O tratamento prévio para condições hematológicas pré-existentes é permitido e inclui hidroxiureia, talidomida, fatores de crescimento hematopoiéticos, Zarnestra, lenalidomida, trióxido de arsênico, imatinibe, corticosteroides, inibidores da histona desacetilase, azacitidina, midostaurina sorafenibe ou outros agentes direcionados. O uso de hidroxiureia para controle da contagem de blastos é permitido durante o ensaio.
  • Um mínimo de 4 semanas deve ter decorrido desde a administração de todos os outros agentes experimentais
  • Deve ter decorrido um mínimo de 5 dias desde a administração de fatores de crescimento hematopoiéticos com meia-vida curta (filgrastim, eritropoetina), enquanto para fatores de crescimento hematopoiéticos de ação mais longa, o tempo mínimo decorrido é de 20 dias
• Status de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2
• Expectativa de vida > 12 semanas, na opinião e conforme documentado pelo investigador
• Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior institucional do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal
• Creatinina sérica ≤ 1,5 o limite superior institucional do normal
• Não há exclusão para a presença de citopenias
• Os efeitos da tretinoína e do lítio no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque os agentes retinóides, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de dupla barreira de controle de natalidade ou abstinência) a partir do momento de entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após a conclusão do tratamento; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar o médico assistente imediatamente
• Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Toxicidades de tratamento anterior devem ser resolvidas para ≤ grau 1 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versão 4.0
• Pacientes que estão atualmente recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central não tratado por LMA devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos; esta é uma situação incomum na LMA e, portanto, uma punção lombar para coleta de líquido cefalorraquidiano (LCR) ou ressonância magnética (RM) não é necessária para descartar o envolvimento do sistema nervoso central (SNC) na ausência de suspeita clínica pelo médico assistente
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à tretinoína ou carbonato de lítio ou outros agentes usados ​​neste estudo

• Medicamentos, suplementos e medicamentos fitoterápicos proibidos:

  • Tetraciclina e seus derivados (aumentam o risco de toxicidade do ácido retinóico)
  • vacinas vivas
  • Vitamina A
  • Erva de São João
  • Dong quai: Suplemento de ervas, (Angelica sinensis)
  • Inibidores do citocromo P450 2C8 (CYP2C8): gemfibrozil, trimetoprim, tiazolinedionas, montelucaste, quercetina
  • Indutores do CYP2C8: rifampicina
  • Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores moderados e fortes de CYP2C8 ou indutores de CYP2C8 são inelegíveis
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas ou lactantes foram excluídas deste estudo porque a tretinoína é um agente derivado do retinoide com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com tretinoína, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com tretinoína; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com a tretinoína; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Infecção crônica ativa por hepatite B ou C
• Diagnóstico prévio de transtorno bipolar
• Hipersensibilidade conhecida ao lítio ou tretinoína
• História pessoal ou familiar de síndrome de Brugada estabelecida; se o eletrocardiograma (ECG) pré-inscrição demonstrar achados anormais (elevação do segmento ST nas derivações precordiais), deve-se obter uma consulta de cardiologia para descartar a presença dessa síndrome hereditária; pacientes com história familiar de morte súbita inexplicável antes dos 45 anos; história pessoal de síncope inexplicada ou história de taquicardia ventricular inexplicável ou fibrilação deve ter uma avaliação cardiológica para descartar o diagnóstico de síndrome de Brugada