Studio sulla sicurezza di PIM447 in combinazione con Ruxolitinib (INC424) e LEE011 in pazienti con mielofibrosi

Criterio di inclusione:

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.
• Al paziente deve essere diagnosticata una MF primaria o secondaria positiva per JAK2V617F.
• Aumento della dose e parti di espansione: pazienti con una riduzione <35% del volume della milza mediante risonanza magnetica/TC o <50% delle dimensioni della milza mediante esame obiettivo, con o senza corrispondente miglioramento sintomatico, dopo almeno 6 mesi di trattamento con un singolo agente ruxolitinib a un livello di dose ottimale in linea con le raccomandazioni dell'etichetta. Solo parti di espansione: pazienti naïve a ruxolitinib e pazienti che sono stati precedentemente trattati con ruxolitinib in monoterapia e sono recidivati ​​e/o refrattari.
• I pazienti devono avere splenomegalia che misuri almeno 5 cm alla risonanza magnetica al basale.

• Avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo:

  • Piastrine ≥ 100.000 mm3 senza l'ausilio di fattori di crescita o trasfusioni di piastrine
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 senza supporto del fattore di crescita entro 7 giorni prima del test
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL.

Criteri di esclusione:

• Terapia antineoplastica sistemica (inclusi anticorpi terapeutici non coniugati, immunoconiugati di tossine e interferone alfa) o qualsiasi terapia sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose del trattamento in studio
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima della prima dose di entrambi i farmaci in studio.
• Pazienti sottoposti a irradiazione splenica entro 2 settimane prima dello screening o splenectomia precedente.
• Pazienti con AML, MDS o blasti periferici ≥ 10%
• Precedente trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche in qualsiasi momento.

• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con un farmaco proibito che non può essere interrotto almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento:

  • substrati di CYP3A4/5, CYP2B6 o CYP2D6 che hanno una finestra terapeutica ristretta
  • forti inibitori di CYP3A4/5 o CYP2D6
  • potenti induttori di CYP3A4/5 o CYP2D6
• Bilirubina sierica totale > 1,5 x limite superiore della norma (ULN) tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert che sono esclusi se la bilirubina totale è > 3,0 x ULN o la bilirubina diretta > 1,5 x ULN, o l'aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammica ossalacetica [SGOT]) o ALT (SGPT) > 3 x ULN, eccetto nei pazienti con coinvolgimento di MF del fegato che sono esclusi se AST o ALT > 5 x ULN.
• Creatinina sierica > 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata < 60 ml/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault
• Anomalie elettrolitiche Grado CTCAE ≥ 2 (ad es. potassio sierico, magnesio e calcio) a meno che non possano essere ripristinati durante lo screening e non siano ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore.