Studie bezpečnosti PIM447 v kombinaci s ruxolitinibem (INC424) a LEE011 u pacientů s myelofibrózou

Kritéria pro zařazení:

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2.
• Pacientovi musí být diagnostikována primární nebo sekundární MF pozitivní na JAK2V617F.
• Eskalace dávky a expanzní části: Pacienti s < 35% zmenšením objemu sleziny pomocí MRI/CT nebo < 50% zmenšením velikosti sleziny fyzikálním vyšetřením, s odpovídajícím symptomatickým zlepšením nebo bez něj, po alespoň 6 měsících léčby samotným lékem ruxolitinib v optimální dávce v souladu s doporučeními na etiketě. Pouze expanzní části: Pacienti dosud neléčení ruxolitinibem a pacienti, kteří byli dříve léčeni ruxolitinibem v monoterapii a jsou relabující a/nebo refrakterní.
• Pacienti musí mít na počátku splenomegalii o velikosti alespoň 5 cm podle MRI.

• Mají dostatečnou funkci kostní dřeně:

  • Krevní destičky ≥ 100 000 mm3 bez asistence růstových faktorů nebo transfuze destiček
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 bez podpory růstovým faktorem během 7 dnů před testováním
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl.

Kritéria vyloučení:

• Systémová antineoplastická terapie (včetně nekonjugovaných terapeutických protilátek, toxinových imunokonjugátů a alfa-interferonu) nebo jakákoli experimentální terapie během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studijní léčby
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před první dávkou kteréhokoli studovaného léku.
• Pacienti, kteří podstoupili ozáření sleziny během 2 týdnů před screeningem nebo předchozí splenektomií.
• Pacienti s AML, MDS nebo periferními blasty ≥ 10 %
• Kdykoli předchozí autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk.

• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni zakázanými léky, které nelze vysadit alespoň týden před zahájením léčby:

  • substráty CYP3A4/5, CYP2B6 nebo CYP2D6, které mají úzké terapeutické okno
  • silné inhibitory CYP3A4/5 nebo CYP2D6
  • silnými induktory CYP3A4/5 nebo CYP2D6
• Celkový bilirubin v séru > 1,5 x horní hranice normy (ULN) s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří jsou vyloučeni, pokud je celkový bilirubin > 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin > 1,5 x ULN, nebo aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) nebo ALT (SGPT) > 3 x ULN, s výjimkou pacientů s MF postižením jater, kteří jsou vyloučeni, pokud AST nebo ALT > 5 x ULN.
• Sérový kreatinin > 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu < 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Abnormality elektrolytů CTCAE stupeň ≥ 2 (např. draslík, hořčík a vápník v séru), pokud je nelze doplnit během screeningu a zkoušející je nepovažuje za klinicky významné.