Uno studio francese sulla vita reale: valutazione dell'utilizzo e dell'efficacia di durvALumab per il carcinoma polmonare a piccole cellule in fase estensiva di prima linea. (ARSENAL)

Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), caratterizzato da rapida proliferazione, elevata frazione di crescita e sviluppo precoce di metastasi, è la forma più aggressiva di carcinoma polmonare. SCLC è un tumore relativamente raro ma molto aggressivo che rappresenta il 10-15% di tutti i tumori polmonari di nuova diagnosi. Nel 2021, a circa 2,3 milioni di persone in tutto il mondo viene diagnosticato un cancro ai polmoni. In Francia, nel 2018, con 46.363 nuovi casi e 33.117 decessi, il cancro del polmone ha rappresentato il secondo tumore più comune e la prima causa di morte per cancro. Tra questi, SCLC ha rappresentato il 10,8% di tutte le nuove diagnosi polmonari e circa due terzi si sono presentati allo stadio esteso (ES-SCLC).

Tra il 2010 e il 2018, il tasso di incidenza è aumentato dello 0,3% all'anno negli uomini. Al contrario, dal 1990 al 2018, l'incidenza è aumentata in modo più drammatico tra le donne, con un aumento del 5% in media all'anno. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per tutte le persone con tutti i tipi di cancro ai polmoni è del 21%. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è rispettivamente del 17% e del 24% per uomini e donne. Per SCLC, a causa della rapida proliferazione e dell'elevata frazione di crescita associata allo sviluppo precoce di metastasi nel decorso della malattia (più comunemente al cervello, al fegato o alle ossa), il tasso di sopravvivenza a 5 anni è basso al 10%. Pertanto, SCLC è il sottotipo di cancro del polmone più letale. La maggior parte dei casi di SCLC si sviluppa in pazienti di età compresa tra 60 e 80 anni e il tasso di mortalità complessivo stimato è di 25.000-30.000 all'anno negli Stati Uniti. Più del 90% dei pazienti con SCLC sono anziani e hanno storie di fumo pesante.

SCLC è definito istologicamente come "un tumore epiteliale maligno costituito da piccole cellule con citoplasma scarso, bordi cellulari mal definiti, cromatina nucleare finemente granulare e nucleoli assenti o poco appariscenti", valutato mediante tecniche di imaging come tomografia computerizzata (TC), emissione di positroni tomografia (PET) e risonanza magnetica (MRI).

Il sistema di stadiazione del Veterans' Administration Lung Study Group (VALG) viene solitamente utilizzato nella routine clinica per mettere in scena SCLC. Due categorie rappresentano SCLC, stadio limitato (LS) e stadio esteso (ES). Il carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio limitato (LS-SCLC) è definito come tumore confinato a un emitorace, con o senza coinvolgimento linfonodale regionale, che può essere tranquillamente racchiuso in un campo di radiazioni tollerabile, corrispondente allo stadio da I a III del TNM sistema. ES-SCLC è definita come una malattia che non può essere racchiusa in modo sicuro in un campo di radiazioni tollerabile, corrispondente allo stadio IV del sistema TNM.

La gestione del SCLC è complicata dall'aggressività e da sostanziali comorbidità e dal deterioramento del performance status. Secondo le linee guida ESMO (2021), così come nelle linee guida francesi della regione Auvergne Rhone Alpes, il progetto di gestione standard di SCLC è descritto e delineato nella Figura 1.

Negli ultimi tre decenni, il trattamento standard nell'ES-SCLC si basa sulla chemioterapia combinata con un agente a base di platino ed etoposide in prima linea con o senza radioterapia concomitante. Quindi, la seconda linea di trattamento è topotecan, con pochi risultati in termini di tassi di risposta e tasso di sopravvivenza.

Tuttavia, l'emergere di inibitori del checkpoint immunitario mirati alla via del recettore della morte cellulare programmata-1 (PD-1)/PD-ligando 1 (PD-L1), avendo un ruolo importante nella regolazione immunitaria, è diventato un metodo alternativo nella gestione e cura di patologia. In effetti, studi recenti hanno mostrato un beneficio di sopravvivenza globale (OS) per i pazienti con ES-SCLC trattati in prima linea con una combinazione di platino-etoposide e inibitori del checkpoint immunitario. Atezolizumab (Tecentriq®, Roche) e durvalumab (Imfinzi®, AstraZeneca), due anticorpi anti-ligando della morte programmata 1 (PD-L1), hanno prodotto risultati positivi di fase III, rispettivamente attraverso gli studi Impower-133 e CASPIAN, e hanno ottenuto Autorizzazioni al mercato europeo.

Durvalumab (Imfinzi®, AstraZeneca), un anticorpo monoclonale completamente umano contro il ligando 1 della morte cellulare programmata (PD-L1), è approvato per l'uso in combinazione con etoposide e carboplatino o cisplatino per il trattamento di prima linea di pazienti con ES- SCLC. Il 10 marzo 2020 le autorità sanitarie francesi hanno consentito l'utilizzo di durvalumab in questo contesto attraverso un "programma di accesso anticipato" nazionale (Autorisation Temporaire d'Utilisation "de cohorte" - ATUc), anticipando così l'autorizzazione all'immissione in commercio europea (28 agosto 2020). Dal 1 ottobre 2020, durvalumab viene utilizzato come trattamento post ATU.

Dal 2020, le linee guida francesi AURA per il trattamento del SCLC fanno riferimento a durvalumab in combinazione con la chemioterapia come una delle opzioni terapeutiche di prima linea per i pazienti con ES-SCLC sulla base delle prove dello studio clinico randomizzato internazionale di fase III CASPIAN, che ha dimostrato che l'aggiunta di durvalumab a la chemioterapia ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale mediana (mOS; rapporto di rischio: 0,73, intervallo di confidenza al 95% (CI): 0,59-0,91) rispetto alla sola chemioterapia.

I risultati di questo studio CASPIAN sono stati recentemente aggiornati con una valutazione della sopravvivenza globale a 3 anni. A partire da marzo 2021, con un follow-up mediano di 39,4 mesi, durvalumab più chemioterapia ha continuato a dimostrare un significativo miglioramento della sopravvivenza globale rispetto alla sola chemioterapia (P = 0,0003). Gli autori hanno concluso che tre volte più pazienti erano stimati vivi a 3 anni se trattati con durvalumab più chemioterapia rispetto a chemioterapia, con la maggioranza che riceveva ancora durvalumab al cut-off dei dati, stabilendo ulteriormente durvalumab più chemioterapia come standard di cura di prima linea per l'ES- SCLC.

Ad oggi, durvalumab è stato quindi disponibile per i pazienti ES-SCLC di prima linea e i medici possono scegliere tra atezolizumab + carboplatino-etoposide, durvalumab + carbo- o cisplatino-etoposide e solo carbo- o cisplatino-etoposide.

Mentre la sicurezza e l'efficacia di durvalumab sono state valutate negli studi clinici, sono necessari dati per valutare ulteriormente l'uso di durvalumab in condizioni di vita reale e in una popolazione meno selezionata rispetto agli studi clinici, mentre ha ricevuto l'approvazione dell'EMA nel 2020. Alcuni studi con durvalumab sono stati eseguiti nella vita reale, ma solo per pazienti non SCLC.

Questo studio di coorte prospettico osservazionale non controllato è condotto per integrare le prove dello studio clinico CASPIAN e generare prove del mondo reale. Vi è infatti la necessità di descrivere l'uso di durvalumab nella pratica clinica per il trattamento di pazienti con ES-SCLC di prima linea e di ampliare i risultati CASPIAN al contesto della vita reale in Francia.

Pertanto, lo scopo di questo studio è descrivere l'utilizzo e l'efficacia nella vita reale di platino-etoposide e durvalumab per l'ES-SCLC di prima linea.