Studio sulla fotocoagulazione laser panretinica marcata individualmente per la retinopatia diabetica proliferativa (TREAT)

Introduzione Il diabete mellito è una malattia epidemica che nella sola Danimarca colpisce 320.000 pazienti. La retinopatia diabetica (RD) è la complicanza a lungo termine più frequente del diabete mellito (1) e una temuta causa di grave perdita della vista e cecità (2).

La retinopatia diabetica proliferativa (PDR) è la principale causa di grave perdita della vista. La mancanza di ossigeno alla retina (ischemia retinica) determina una sovraregolazione, in particolare, del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) (3) seguita da proliferazioni retiniche compensatorie. La neovascolarizzazione è fragile e spesso porta a emorragie vitreali o distacco di retina che rendono il paziente ad alto rischio di perdita irreversibile della vista (4).

Nel 1976 è stato dimostrato che i pazienti con grave PDR possono dimezzare il rischio di grave perdita della vista mediante trattamento laser retinico periferico (fotocoagulazione panretinica, PRP) (5). Questo trattamento riduce la richiesta di ossigeno della retina, il che fa diminuire la concentrazione di VEGF e le proliferazioni diminuiscono (5).

Il PRP è stato in gran parte lo stesso negli ultimi 40 anni. Il trattamento standard è fondamentalmente lo stesso per tutti i pazienti (4 + 6), il che comporta che alcuni pazienti vengano trattati in eccesso o in difetto. Se il trattamento è inadeguato, i pazienti sono a rischio di progressione della malattia e quindi di difficile perdita della vista (7). D'altra parte, il trattamento può causare effetti collaterali sotto forma di perdita del campo visivo (8-9), perdita della visione notturna (10) e accumulo di liquido nella macula dell'occhio (edema maculare diabetico) (11).

Questo studio è un continuum del progetto clinico IMPETUS 2018 - DETECT, che mirava a identificare i fattori importanti per un trattamento PRP di successo della PDR. Nello studio i ricercatori hanno seguito in modo prospettico 65 pazienti con PDR di nuova diagnosi. Tutti i pazienti hanno ricevuto PRP navigato al basale, come in Scandinavia offerto solo presso l'Odense University Hospital (OUH). Il laser panretinale navigato con un laser Navilas® garantisce un trattamento ottimizzato (12), un trattamento più breve (13) e un maggiore comfort del paziente (12-14). L'effetto del trattamento è stato studiato al terzo e al sesto mese e, se necessario, è stato fornito il trattamento. A tutti i pazienti è stata misurata la saturazione dell'ossigeno retinico venoso per studiare se questa avesse un valore terapeutico.

I ricercatori hanno osservato che la saturazione dell'ossigeno retinico era un forte predittore della risposta al trattamento. Rispetto ai pazienti la cui malattia è stata rallentata dopo il trattamento, i pazienti con progressione tre mesi dopo PRP hanno avuto un aumento della saturazione dell'ossigeno retinico venoso (+ 4,1% vs. -1,8%, p = 0,02). I pazienti con un aumento di almeno il 3,0% della saturazione dell'ossigeno retinico venoso avevano un rischio 4,0 volte maggiore di progressione della malattia rispetto ai pazienti che erano al di sotto di questa soglia (15). Questa osservazione è in linea con un altro studio danese, che ha dimostrato che il peggioramento della DR provoca un aumento della saturazione dell'ossigeno retinico venoso (16). Misurando se questo aumento della saturazione dell'ossigeno retinico venoso è rallentato, si può valutare se il trattamento con PRP è sufficiente.

La PDR è tradizionalmente percepita come una malattia ischemica, che inizialmente colpisce l'intera retina. Nel nostro studio sopra menzionato i ricercatori sono stati in grado di confermare i risultati relativi alla saturazione dell'ossigeno retinico venoso nel segmento interessato della retina, in 24 dei pazienti nello studio, che avevano una sola proliferazione periferica. In questi pazienti la saturazione di ossigeno è aumentata con la progressione della malattia (+ 3,9% vs. -1,5%, p = 0,04). Ciò indica che l'ipossia focale è più importante di quanto si pensasse in precedenza, e quindi il trattamento locale dell'area malata può essere un'opzione terapeutica che riduce il volume di elaborazione, riducendo così al minimo i potenziali effetti collaterali.

Le proliferazioni retiniche sono fragili e spesso perdono liquido di contrasto. All'inizio dello studio, i ricercatori si aspettavano che la perdita di fluoresceina nel tempo sarebbe stata il metodo ottimale per valutare l'attività della malattia, ma hanno dovuto rendersi conto che questo metodo era difficile da oggettivare (17). In alternativa a questa valutazione oggettiva, è possibile osservare le condizioni strutturali all'interfaccia tra retina e corpo vitreo (18), ma i limiti tecnologici hanno finora impedito la possibilità di valutazioni ripetute della stessa lesione nel tempo. La tomografia a coerenza ottica (OCT)-angiografia è, tuttavia, un nuovo metodo in grado di visualizzare in dettaglio le strutture retiniche e il potenziale sviluppo di queste (19).

Scopo In uno studio prospettico randomizzato di sei mesi su pazienti con PDR di nuova diagnosi, i ricercatori vogliono indagare 1) se il PRP individualizzato rispetto al PRP standard abbia la stessa efficacia ma meno effetti collaterali e 2) se l'angiografia OCT possa essere utilizzata come marcatore per l'attività della malattia in PDR.

Ipotesi Gli investigatori si aspettano che 1) la PDR individualizzata fornisca lo stesso effetto ma meno effetti collaterali e una migliore qualità della vita rispetto alla PDR tradizionale, e 2) l'angiografia OCT abbia una migliore sensibilità e specificità rispetto all'angiografia con fluoresceina (FA) ad ampio campo per la valutazione dell'attività della malattia da PDR.

Metodi

Impostare:

• Sei mesi 1: 1 studio prospettico randomizzato.
• 58 pazienti reclutati consecutivamente con PDR di nuova diagnosi presso il Dipartimento di Oftalmologia, Ospedale Universitario, compreso nel periodo dal 1 marzo 2017 al 28 febbraio 2018.
• I pazienti saranno randomizzati a 1) PRP standard con Navilas® (n = 29) o PRP individualizzato con Navilas® (n = 29). Per garantire lo stesso grado di malattia ischemica, i due gruppi sono bilanciati in relazione al numero di quadranti retinici con proliferazioni.

Intervento:

• PRP standard: localizzato in tutti e quattro i quadranti della retina.
• PRP individualizzato: localizzato nei quadranti interessati.
• Entrambi i trattamenti vengono eseguiti al basale (BL) e integrati se vi è un aumento dell'attività della malattia al terzo mese (M3) e/o al sesto mese (M6).
• Indicazioni per un trattamento aggiuntivo:
• Progressione del PDR sotto forma di lesione in crescita soggettiva (valutata mediante oftalmoscopia e foto del fondo oculare ad ampio campo) o FA ad ampio campo con perdita crescente (M3 o M6).
• Progressione del PDR in termini di lesione oggettivamente progressiva (≥10% da BL) misurata mediante OCT del dominio spettrale (SD) o angiografia OCT (M3 o M6).
• Aumento della saturazione di ossigeno retinico venoso di almeno + 3,0% tra BL e M3.

Indagini:

• Dati demografici: età, sesso, tipo di diabete, durata del diabete, fumo, droghe (BL).
• Oggettivamente: pressione sanguigna, altezza, peso (BL).
• Campioni di sangue: HbA1c, colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi, creatinina P, eGFR (BL, M3, M6).
• Acuità visiva (standard Best Corrected Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) (BL, M3, M6).
• Pressione intraoculare (BL, M3, M6).
• SD-OCT (Topcon 3D OCT 2000): macula e aree con PDR (BL, M3, M6).
• Angiografia OCT (Topcon DRI OCT Triton): regione/i con PDR (BL, M3, M6).
• Foto del fondo oculare a largo campo e FA (Optos) (BL, M3, M6).
• Ossimetria retinica (Oxymap T1) (BL, M3, M6).
• Adattamento al buio (adattametro Goldmann-weeker) (BL, M6).
• Perimetria (Humphrey 30-2) (BL, M6).
• Componenti selezionati del questionario sulla qualità della vita (traduzione danese del Visual Function Questionnaire-25) (BL, M6).

Endpoint

Primario:

• Necessità di ritrattamento tra i gruppi (M3 e M6).
• Perdita di campi visivi tra i gruppi (da BL a M6).
• Cambiamento nell'adattamento al buio tra i gruppi (da BL a M6).
• Sensibilità e specificità dell'angiografia OCT come espressione dell'attività della malattia nella PDR (BL, M3 e M6).

Secondario:

• Cambiamento dell'acuità visiva tra i gruppi (da BL a M6).
• Differenza in proporzione allo sviluppo dell'emorragia vitreale tra i gruppi (da BL a M6).
• Necessità di rimozione chirurgica del vitreo tra i gruppi (da BL a M6)
• Cambiamento della qualità della vita tra i gruppi (da BL a M6).