Studie individuálně značené panretinální laserové fotokoagulace pro proliferativní diabetickou retinopatii (TREAT)

Úvod Diabetes mellitus je epidemické onemocnění, které jen v Dánsku postihuje 320 000 pacientů. Diabetická retinopatie (DR) je nejčastější dlouhodobou komplikací diabetes mellitus (1) a obávanou příčinou těžké ztráty zraku a slepoty (2).

Proliferativní diabetická retinopatie (PDR) je hlavní příčinou vážné ztráty zraku. Nedostatek kyslíku do sítnice (ischémie sítnice) má za následek up-regulaci zejména růstového faktoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) (3) s následnými kompenzačními proliferacemi sítnice. Neovaskulatura je křehká a často vede ke krvácení do sklivce nebo odchlípení sítnice, díky čemuž je pacient vystaven vysokému riziku nevratné ztráty zraku [4].

V roce 1976 bylo prokázáno, že pacienti s těžkou PDR mohou snížit riziko vážné ztráty zraku na polovinu pomocí periferní retinální laserové léčby (fotokoagulační panretinal, PRP) (5). Tato léčba snižuje spotřebu kyslíku sítnice, což vede ke snížení koncentrace VEGF a ke zmenšení proliferace (5).

PRP je posledních 40 let z velké části stejný. Standardní léčba je v zásadě stejná pro všechny pacienty (4 + 6), což vede k tomu, že někteří pacienti jsou buď přeléčeni, nebo nedostatečně. Pokud je léčba neadekvátní, hrozí pacientům progrese onemocnění a tím i obtížná ztráta zraku (7). Na druhé straně může léčba způsobit nežádoucí účinky v podobě ztráty zorného pole (8-9), ztráty nočního vidění (10) a hromadění tekutiny v oční makule (diabetický makulární edém) (11).

Tato studie navazuje na klinický projekt IMPETUS 2018 - DETECT, jehož cílem bylo identifikovat faktory, které byly důležité pro úspěšnou PRP léčbu PDR. Ve studii vyšetřovatelé prospektivně sledovali 65 pacientů s nově diagnostikovanou PDR. Všichni pacienti dostávali základní navigovaný PRP, jako ve Skandinávii nabízený pouze v Odense University Hospital (OUH). Navigovaný panretinální laser s laserem Navilas® zajišťuje optimalizované ošetření (12), kratší ošetření (13) a zvýšený komfort pacienta (12-14). Účinek léčby byl zkoumán ve třetím a šestém měsíci a v případě potřeby byla léčba poskytnuta. U všech pacientů byla měřena saturace žilní sítnice kyslíkem, aby se zjistilo, zda to má nějakou terapeutickou hodnotu.

Výzkumníci pozorovali, že saturace sítnice kyslíkem byla silným prediktorem léčebné odpovědi. Ve srovnání s pacienty, jejichž onemocnění bylo po léčbě zpomaleno, měli pacienti s progresí tři měsíce po PRP zvýšenou saturaci žilní sítnice kyslíkem (+ 4,1 % vs. -1,8 %, p = 0,02). Pacienti se zvýšením saturace žilní sítnice kyslíkem alespoň o 3,0 % měli 4,0krát vyšší riziko progrese onemocnění než pacienti, kteří byli pod touto hranicí (15). Toto pozorování je v souladu s další dánskou studií, která prokázala, že zhoršení DR způsobuje zvýšenou saturaci žilní sítnice kyslíkem (16). Měřením, zda se toto zvýšení saturace žilní sítnice kyslíkem zpomalilo, lze posoudit, zda je léčba PRP dostatečná.

PDR je tradičně vnímána jako ischemická choroba, která zpočátku postihuje celou sítnici. V naší výše uvedené studii byli vědci schopni potvrdit výsledky týkající se saturace žilní sítnice kyslíkem v postiženém segmentu sítnice u 24 pacientů ve studii, kteří měli pouze jednu periferní proliferaci. U těchto pacientů se saturace kyslíkem zvyšovala s progresí onemocnění (+ 3,9 % vs. -1,5 %, p = 0,04). To ukazuje, že fokální hypoxie jsou důležitější, než se dříve myslelo, a proto může být lokální léčba nemocné oblasti léčebnou možností, která snižuje objem zpracování, čímž se minimalizují potenciální vedlejší účinky.

Proliferace sítnice jsou křehké a často uniká kontrastní tekutina. Při zahájení studie vyšetřovatelé očekávali, že únik fluoresceinu v průběhu času bude optimální metodou pro hodnocení aktivity onemocnění, ale museli si uvědomit, že tuto metodu je obtížné objektivizovat (17). Alternativně k tomuto objektivnímu hodnocení je možné pozorovat strukturální poměry na rozhraní sítnice a sklivce (18), ale technologická omezení zatím znemožňují možnost opakovaného hodnocení stejné léze v čase. Optická koherentní tomografie (OCT)-angiografie je však novou metodou, která dokáže detailně zobrazit struktury sítnice a jejich potenciální vývoj (19).

Účel V šestiměsíční randomizované prospektivní studii pacientů s nově diagnostikovanou PDR chtějí vyšetřovatelé prozkoumat 1) zda má individualizovaná PRP ve srovnání se standardní PRP stejnou účinnost, ale méně vedlejších účinků a 2) zda lze OCT angiografii použít jako marker pro aktivitu onemocnění v PDR.

Hypotéza Výzkumníci očekávají, že 1) individualizovaná PDR poskytuje stejný účinek, ale méně vedlejších účinků a lepší kvalitu života než tradiční PDR, a 2) OCT angiografie má pro hodnocení aktivity onemocnění lepší senzitivitu a specificitu než širokopásmová fluoresceinová angiografie (FA). od PDR.

Metody

Založit:

• Šest měsíců 1:1 randomizovaná, prospektivní studie.
• 58 po sobě jdoucích náborů pacientů s nově diagnostikovanou PDR na Oční klinice FN, zařazených v období od 1. 3. 2017 do 28. 2. 2018.
• Pacienti budou randomizováni buď do 1) standardní PRP s Navilas® (n = 29) nebo do individualizované PRP s Navilas® (n = 29). Pro zajištění stejného stupně ischemické choroby jsou obě skupiny vyváženy ve vztahu k počtu retinálních kvadrantů s proliferacemi.

Zásah:

• Standardní PRP: lokalizováno do všech čtyř retinálních kvadrantů.
• Individualizovaná PRP: lokalizovaná v postižených kvadrantech.
• Obě léčby se provádějí ve výchozím stavu (BL) a doplňují se, pokud se aktivita onemocnění zvyšuje ve třetím měsíci (M3) a/nebo šestém měsíci (M6).
• Indikace pro další léčbu:
• Progrese PDR ve formě subjektivní rostoucí léze (hodnoceno oftalmoskopií a širokoúhlým snímkem fundu) nebo zvyšující se únik širokoúhlého FA (M3 nebo M6).
• Progrese PDR ve smyslu objektivně progresivní léze (≥10 % z BL) měřená OCT nebo OCT angiografií spektrální domény (SD) (M3 nebo M6).
• Zvýšení saturace žilní sítnice kyslíkem nejméně + 3,0 % mezi BL a M3.

Vyšetřování:

• Demografické údaje: věk, pohlaví, typ diabetu, trvání diabetu, kouření, drogy (BL).
• Objektivně: Krevní tlak, výška, váha (BL).
• Krevní vzorky: HbA1c, celkový cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, P kreatinin, eGFR (BL, M3, M6).
• Zraková ostrost (standard studie nejlépe korigované včasné léčby diabetické retinopatie) (BL, M3, M6).
• Nitrooční tlak (BL, M3, M6).
• SD-OCT (Topcon 3D OCT 2000): makula a oblast(y) s PDR (BL, M3, M6).
• OCT angiografie (Topcon DRI OCT Triton): oblast(y) s PDR (BL, M3, M6).
• Širokoúhlý snímek pozadí a FA (Optos) (BL, M3, M6).
• Retinální oxymetrie (Oxymap T1) (BL, M3, M6).
• Adaptace na tmu (Goldmann-weekerův adaptometr) (BL, M6).
• Perimetrie (Humphrey 30-2) (BL, M6).
• Vybrané složky dotazníku kvality života (dánský překlad Visual Function Questionnaire-25) (BL, M6).

Koncové body

Hlavní:

• Potřeba přeléčení mezi skupinami (M3 a M6).
• Ztráta zorných polí mezi skupinami (od BL do M6).
• Změna adaptace na tmu mezi skupinami (z BL na M6).
• Senzitivita a specificita OCT angiografie jako vyjádření aktivity onemocnění u PDR (BL, M3 a M6).

Sekundární:

• Změna zrakové ostrosti mezi skupinami (z BL na M6).
• Rozdíl v poměru k rozvoji krvácení do sklivce mezi skupinami (od BL po M6).
• Potřeba chirurgického odstranění sklivce mezi skupinami (od BL do M6)
• Změna kvality života mezi skupinami (z BL na M6).