De individueel gemarkeerde panretinale laserfotocoagulatie voor proliferatieve diabetische retinopathiestudie (TREAT)

Inleiding Diabetes mellitus is een epidemische aandoening die alleen al in Denemarken 320.000 patiënten treft. Diabetische retinopathie (DR) is de meest voorkomende complicatie op de lange termijn van diabetes mellitus (1) en een gevreesde oorzaak van ernstig gezichtsverlies en blindheid (2).

Proliferatieve diabetische retinopathie (PDR) is de belangrijkste oorzaak van ernstig gezichtsverlies. Gebrek aan zuurstof aan het netvlies (retinale ischemie) resulteert in opwaartse regulatie van met name de groeifactor vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) (3), gevolgd door compenserende proliferaties van het netvlies. De neovasculatuur is kwetsbaar en leidt vaak tot glasvochtbloedingen of netvliesloslating, waardoor de patiënt een hoog risico loopt op onomkeerbaar verlies van het gezichtsvermogen (4).

In 1976 werd aangetoond dat patiënten met ernstige PDR het risico op ernstig gezichtsverlies kunnen halveren door laserbehandeling van het perifere netvlies (photocoagulation panretinal, PRP) (5). Deze behandeling vermindert de zuurstofbehoefte van het netvlies, waardoor de VEGF-concentratie afneemt en de woekeringen krimpen (5).

PRP is de afgelopen 40 jaar grotendeels hetzelfde gebleven. De standaardbehandeling is in principe voor alle patiënten gelijk (4 + 6), waardoor sommige patiënten over- of onderbehandeld worden. Als de behandeling onvoldoende is, lopen patiënten het risico op ziekteprogressie en dus moeilijk zichtverlies (7). Aan de andere kant kan de behandeling bijwerkingen veroorzaken in de vorm van gezichtsveldverlies (8-9), verlies van nachtzicht (10) en ophoping van vocht in de macula van het oog (diabetisch macula-oedeem) (11).

Deze studie is een continuüm van het klinische project IMPETUS 2018 - DETECT, dat tot doel had de factoren te identificeren die belangrijk waren voor een succesvolle PRP-behandeling van PDR. In de studie volgden de onderzoekers prospectief 65 patiënten met nieuw gediagnosticeerde PDR. Alle patiënten kregen basislijn-genavigeerde PRP, zoals in Scandinavië alleen aangeboden in het Universitair Ziekenhuis van Odense (OUH). Genavigeerde panretinale laser met een Navilas®-laser zorgt voor een optimale behandeling (12), kortere behandeling (13) en meer comfort voor de patiënt (12-14). Het behandeleffect werd onderzocht in maand drie en zes, en indien nodig werd behandeling gegeven. Bij alle patiënten werd de veneuze retinale zuurstofverzadiging gemeten om te onderzoeken of dit enige therapeutische waarde had.

De onderzoekers merkten op dat de zuurstofverzadiging van het netvlies een sterke voorspeller was van de respons op de behandeling. Vergeleken met patiënten bij wie de ziekte na behandeling vertraagd was, hadden patiënten met progressie drie maanden na PRP een toename van de veneuze retinale zuurstofverzadiging (+ 4,1% vs. -1,8%, p = 0,02). Patiënten met een toename van ten minste 3,0% in de zuurstofverzadiging van het veneuze netvlies hadden een 4,0 keer groter risico op ziekteprogressie dan patiënten die onder deze drempel zaten (15). Deze waarneming komt overeen met een andere Deense studie, die aantoonde dat verslechtering van DR een verhoogde zuurstofverzadiging van het veneuze netvlies veroorzaakt (16). Door te meten of deze toename van de veneuze retinale zuurstofverzadiging is afgeremd, kan worden beoordeeld of PRP-behandeling voldoende is.

PDR wordt traditioneel gezien als een ischemische ziekte, die in eerste instantie het hele netvlies aantast. In onze bovengenoemde studie konden de onderzoekers de resultaten bevestigen met betrekking tot de veneuze retinale zuurstofverzadiging in het aangetaste segment van de retina, bij 24 van de patiënten in de studie, die slechts één perifere proliferatie hadden. Bij deze patiënten was de zuurstofverzadiging verhoogd met ziekteprogressie (+ 3,9% vs. -1,5%, p = 0,04). Dit geeft aan dat de focale hypoxie belangrijker is dan eerder werd gedacht, en dus kan de lokale behandeling van het zieke gebied een behandelingsoptie zijn die het verwerkingsvolume vermindert, waardoor mogelijke bijwerkingen worden geminimaliseerd.

Netvliesproliferaties zijn kwetsbaar en lekken vaak contrastvloeistof. Bij aanvang van de studie verwachtten de onderzoekers dat het lekken van fluoresceïne na verloop van tijd de optimale methode zou zijn om ziekteactiviteit te beoordelen, maar ze moesten zich realiseren dat deze methode moeilijk te objectiveren was (17). Als alternatief voor deze objectieve evaluatie is het mogelijk om de structurele condities op het grensvlak tussen het netvlies en het glasachtig lichaam te observeren (18), maar technologische beperkingen hebben tot nu toe de mogelijkheid verhinderd om dezelfde laesie in de loop van de tijd herhaaldelijk te beoordelen. Optische coherentietomografie (OCT)-angiografie is echter een nieuwe methode die netvliesstructuren en de mogelijke ontwikkeling daarvan in detail kan visualiseren (19).

Doel In een zes maanden durende gerandomiseerde, prospectieve studie van patiënten met nieuw gediagnosticeerde PDR willen de onderzoekers onderzoeken 1) of geïndividualiseerde PRP vergeleken met standaard PRP dezelfde werkzaamheid heeft maar minder bijwerkingen en 2) of OCT-angiografie kan worden gebruikt als een marker voor ziekteactiviteit in PDR.

Hypothese De onderzoekers verwachten dat 1) geïndividualiseerde PDR hetzelfde effect geeft, maar minder bijwerkingen en een betere kwaliteit van leven dan traditionele PDR, en 2) OCT-angiografie een betere gevoeligheid en specificiteit heeft dan wide-field fluoresceïne-angiografie (FA) voor de evaluatie van ziekteactiviteit door PDR.

methoden

Opgericht:

• Zes maanden 1:1 gerandomiseerde, prospectieve studie.
• 58 achtereenvolgens gerekruteerde patiënten met nieuw gediagnosticeerde PDR op de afdeling Oogheelkunde, Academisch Ziekenhuis, geïncludeerd in de periode 1 maart 2017 tot 28 februari 2018.
• Patiënten worden gerandomiseerd naar ofwel 1) standaard PRP met Navilas® (n = 29) of geïndividualiseerde PRP met Navilas® (n = 29). Om dezelfde mate van ischemische ziekte te garanderen, zijn de twee groepen in evenwicht met betrekking tot het aantal netvlieskwadranten met proliferaties.

Interventie:

• Standaard PRP: gelokaliseerd in alle vier kwadranten van het netvlies.
• Geïndividualiseerde PRP: gelokaliseerd in de getroffen kwadranten.
• Beide behandelingen worden uitgevoerd bij baseline (BL) en aangevuld als er sprake is van toenemende ziekteactiviteit bij maand drie (M3) en/of maand zes (M6).
• Indicaties voor aanvullende behandeling:
• Progressie van PDR in de vorm van subjectief groeiende laesie (beoordeeld door oftalmoscopie en breedveld fundusfoto) of toenemende lekkage breedveld FA (M3 of M6).
• Progressie van PDR in termen van objectief progressieve laesie (≥10% van BL) gemeten door middel van spectraal domein (SD) OCT- of OCT-angiografie (M3 of M6).
• Verhoging van de veneuze retinale zuurstofverzadiging van ten minste + 3,0% tussen BL en M3.

onderzoeken:

• Demografie: leeftijd, geslacht, type diabetes, diabetesduur, roken, drugs (BL).
• Objectief: bloeddruk, lengte, gewicht (BL).
• Bloedmonsters: HbA1c, totaal cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, P-creatinine, eGFR (BL, M3, M6).
• Gezichtsscherpte (Best Corrected Early Treatment Diabetic Retinopathy Study standard) (BL, M3, M6).
• Intraoculaire druk (BL, M3, M6).
• SD-OCT (Topcon 3D OCT 2000): macula en gebied(en) met PDR (BL, M3, M6).
• OCT-angiografie (Topcon DRI OCT Triton): regio('s) met PDR (BL, M3, M6).
• Fundusfoto met breed veld en FA (Optos) (BL, M3, M6).
• Netvliesoximetrie (Oxymap T1) (BL, M3, M6).
• Donkeraanpassing (Goldmann-weeker-adaptometer) (BL, M6).
• Perimetrie (Humphrey 30-2) (BL, M6).
• Geselecteerde componenten van vragenlijst over kwaliteit van leven (Deense vertaling van Visual Function Questionnaire-25) (BL, M6).

Eindpunten

Primair:

• Behoefte aan hergroepering tussen de groepen (M3 en M6).
• Verlies van gezichtsveld tussen de groepen (van BL tot M6).
• Verandering in donkeradaptatie tussen de groepen (van BL naar M6).
• Gevoeligheid en specificiteit van OCT-angiografie als uitdrukking van ziekteactiviteit in PDR (BL, M3 en M6).

Ondergeschikt:

• Verandering in gezichtsscherpte tussen de groepen (van BL tot M6).
• Verschil in verhouding met het ontstaan ​​van glasvochtbloeding tussen de groepen (van BL tot M6).
• Noodzaak van chirurgische verwijdering van het glasvocht tussen de groepen (van BL tot M6)
• Verandering in kwaliteit van leven tussen de groepen (van BL naar M6).