Indywidualnie znakowana laserowa fotokoagulacja panretinalna w badaniu proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej (TREAT)

Wstęp Cukrzyca jest chorobą epidemiczną, która w samej Danii dotyka 320 000 pacjentów. Retinopatia cukrzycowa (DR) jest najczęstszym długotrwałym powikłaniem cukrzycy (1) i budzącą lęk przyczyną poważnej utraty wzroku i ślepoty (2).

Proliferacyjna retinopatia cukrzycowa (PDR) jest główną przyczyną poważnej utraty wzroku. Brak tlenu w siatkówce (niedokrwienie siatkówki) powoduje podwyższenie poziomu, w szczególności czynnika wzrostu, czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (3), po którym następuje wyrównawcza proliferacja siatkówki. Nowe unaczynienie jest kruche i często prowadzi do krwotoków do ciała szklistego lub odwarstwienia siatkówki, co naraża pacjenta na duże ryzyko nieodwracalnej utraty wzroku (4).

W 1976 roku wykazano, że pacjenci z ciężkim PDR mogą zmniejszyć o połowę ryzyko poważnej utraty wzroku poprzez laserowe leczenie obwodowej siatkówki (fotokoagulacja panretinalna, PRP) (5). Zabieg ten zmniejsza zapotrzebowanie siatkówki na tlen, co powoduje spadek stężenia VEGF i kurczenie się proliferacji (5).

PRP było w dużej mierze takie samo przez ostatnie 40 lat. Standardowe leczenie jest zasadniczo takie samo dla wszystkich pacjentów (4 + 6), co prowadzi do tego, że niektórzy pacjenci są przedawkowani lub niedostatecznie leczeni. Jeśli leczenie jest nieodpowiednie, pacjenci są narażeni na ryzyko progresji choroby, a tym samym trudną utratę wzroku (7). Z drugiej strony leczenie może powodować działania niepożądane w postaci utraty pola widzenia (8-9), utraty widzenia w nocy (10) oraz gromadzenia się płynu w plamce żółtej oka (cukrzycowy obrzęk plamki) (11).

Niniejsze badanie jest kontynuacją projektu klinicznego IMPETUS 2018 – DETECT, którego celem było zidentyfikowanie czynników, które były ważne dla pomyślnego leczenia PRP PDR. W badaniu badacze obserwowali prospektywnie 65 pacjentów z nowo rozpoznaną PDR. Wszyscy pacjenci otrzymywali wyjściowe PRP z nawigacją, tak jak w Skandynawii oferowane tylko w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense (OUH). Nawigowany laser panretinalny z laserem Navilas® zapewnia zoptymalizowane leczenie (12), krótsze leczenie (13) i większy komfort pacjenta (12-14). Efekt leczenia badano w trzecim i szóstym miesiącu, aw razie potrzeby zastosowano leczenie. U wszystkich pacjentów zmierzono wysycenie krwi żylnej siatkówki tlenem w celu zbadania, czy ma to jakąkolwiek wartość terapeutyczną.

Badacze zaobserwowali, że wysycenie siatkówki tlenem było silnym predyktorem odpowiedzi na leczenie. W porównaniu z pacjentami, u których po leczeniu nastąpiło spowolnienie choroby, u pacjentów z progresją po 3 miesiącach od PRP stwierdzono wzrost wysycenia żylnego siatkówki tlenem (+4,1% vs. -1,8%, p = 0,02). U pacjentów, u których wysycenie żylnej siatkówki tlenem wzrosło o co najmniej 3,0%, ryzyko progresji choroby było 4,0 razy większe niż u pacjentów poniżej tego progu (15). Ta obserwacja jest zgodna z innym duńskim badaniem, które wykazało, że pogorszenie DR powoduje zwiększone nasycenie krwi żylnej siatkówki tlenem (16). Mierząc, czy ten wzrost żylnego nasycenia siatkówki tlenem uległ spowolnieniu, można ocenić, czy leczenie PRP jest wystarczające.

PDR jest tradycyjnie postrzegany jako choroba niedokrwienna, która początkowo obejmuje całą siatkówkę. W naszym wyżej wspomnianym badaniu badacze byli w stanie potwierdzić wyniki dotyczące nasycenia żylnego siatkówki tlenem w dotkniętym odcinku siatkówki u 24 pacjentów uczestniczących w badaniu, u których wystąpiła tylko jedna proliferacja obwodowa. U tych pacjentów saturacja wzrastała wraz z postępem choroby (+ 3,9% vs. -1,5%, p = 0,04). Wskazuje to, że ogniskowe niedotlenienie jest ważniejsze niż wcześniej sądzono, a zatem miejscowe leczenie chorego obszaru może być opcją leczenia, która zmniejsza objętość przetwarzania, minimalizując w ten sposób potencjalne skutki uboczne.

Proliferacje siatkówki są delikatne i często powodują wyciek płynu kontrastowego. Rozpoczynając badanie, badacze spodziewali się, że wyciek fluoresceiny w czasie będzie optymalną metodą oceny aktywności choroby, ale musieli zdać sobie sprawę, że metoda ta jest trudna do obiektywizacji (17). Alternatywą dla tej obiektywnej oceny jest obserwacja warunków strukturalnych na styku między siatkówką a ciałem szklistym (18), ale ograniczenia technologiczne dotychczas uniemożliwiały wielokrotne oceny tej samej zmiany w czasie. Optyczna koherentna tomografia (OCT)-angiografia jest jednak nową metodą, która umożliwia szczegółową wizualizację struktur siatkówki i potencjalnego ich rozwoju (19).

Cel W sześciomiesięcznym randomizowanym, prospektywnym badaniu pacjentów z nowo rozpoznaną PDR badacze chcą zbadać 1) czy zindywidualizowane PRP w porównaniu ze standardowym PRP ma taką samą skuteczność, ale mniej skutków ubocznych oraz 2) czy angiografia OCT może być stosowana jako marker na aktywność choroby w PDR.

Hipoteza Badacze spodziewają się, że 1) zindywidualizowana PDR zapewnia taki sam efekt, ale mniej skutków ubocznych i lepszą jakość życia niż tradycyjna PDR oraz 2) angiografia OCT ma lepszą czułość i swoistość niż angiografia fluoresceinowa w szerokim polu (FA) w ocenie aktywności choroby przez PDR.

Metody

Organizować coś:

• Sześciomiesięczne randomizowane, prospektywne badanie 1:1.
• 58 kolejno rekrutowanych pacjentów z nowo rozpoznaną PDR w Klinice Okulistycznej Szpitala Uniwersyteckiego w okresie od 1 marca 2017 roku do 28 lutego 2018 roku.
• Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do 1) standardowego PRP z Navilas® (n = 29) lub zindywidualizowanego PRP z Navilas® (n = 29). Aby zapewnić ten sam stopień choroby niedokrwiennej, obie grupy są zrównoważone pod względem liczby ćwiartek siatkówki z proliferacją.

Interwencja:

• Standardowe PRP: zlokalizowane we wszystkich czterech ćwiartkach siatkówki.
• Zindywidualizowane PRP: zlokalizowane w dotkniętych ćwiartkach.
• Oba rodzaje leczenia są przeprowadzane na początku badania (BL) i uzupełniane, jeśli aktywność choroby wzrasta w trzecim miesiącu (M3) i/lub w szóstym miesiącu (M6).
• Wskazania do dodatkowego leczenia:
• Progresja PDR w postaci subiektywnie powiększającej się zmiany (ocenianej za pomocą oftalmoskopii i zdjęcia dna oka w szerokim polu widzenia) lub zwiększającego się wycieku FA w szerokim polu (M3 lub M6).
• Progresja PDR pod względem obiektywnie postępującej zmiany (≥10% od BL) mierzona za pomocą angiografii domeny spektralnej (SD) OCT lub OCT (M3 lub M6).
• Wzrost żylnego nasycenia siatkówki tlenem o co najmniej + 3,0% między BL a M3.

Badania:

• Dane demograficzne: wiek, płeć, typ cukrzycy, czas trwania cukrzycy, palenie tytoniu, leki (BL).
• Obiektywnie: ciśnienie krwi, wzrost, waga (BL).
• Próbki krwi: HbA1c, cholesterol całkowity, cholesterol HDL, cholesterol LDL, triglicerydy, P-kreatynina, eGFR (BL, M3, M6).
• Ostrość wzroku (standard badania najlepiej skorygowanej retinopatii cukrzycowej we wczesnym leczeniu) (BL, M3, M6).
• Ciśnienie wewnątrzgałkowe (BL, M3, M6).
• SD-OCT (Topcon 3D OCT 2000): plamka żółta i obszar(y) z PDR (BL, M3, M6).
• Angiografia OCT (Topcon DRI OCT Triton): region(y) z PDR (BL, M3, M6).
• Szerokie zdjęcie dna oka i FA (Optos) (BL, M3, M6).
• Pulsoksymetria siatkówki (Oxymap T1) (BL, M3, M6).
• Adaptacja do ciemności (adaptometr Goldmanna-weekera) (BL, M6).
• Perymetria (Humphrey 30-2) (BL, M6).
• Wybrane składowe kwestionariusza jakości życia (duńskie tłumaczenie Visual Function Questionnaire-25) (BL, M6).

Punkty końcowe

Podstawowy:

• Potrzeba ponownego leczenia między grupami (M3 i M6).
• Utrata pola widzenia między grupami (od BL do M6).
• Zmiana adaptacji do ciemności między grupami (od BL do M6).
• Czułość i swoistość angiografii OCT jako wyraz aktywności choroby w PDR (BL, M3 i M6).

Wtórny:

• Zmiana ostrości wzroku pomiędzy grupami (od BL do M6).
• Różnica proporcjonalna do rozwoju krwotoku do ciała szklistego między grupami (od BL do M6).
• Konieczność chirurgicznego usunięcia ciała szklistego pomiędzy grupami (od BL do M6)
• Zmiana jakości życia pomiędzy grupami (od BL do M6).