増殖性糖尿病網膜症研究（TREAT）のための個別にマークされた汎網膜レーザー光凝固

はじめに 糖尿病は流行性疾患であり、デンマークだけで 320,000 人の患者が罹患しています。 糖尿病性網膜症 (DR) は、真性糖尿病の最も頻繁な長期合併症であり (1)、重度の失明や失明の恐れのある原因です (2)。

増殖性糖尿病網膜症 (PDR) は、重度の視力低下の主な原因です。 網膜への酸素の欠乏 (網膜虚血) は、特に増殖因子血管内皮増殖因子 (VEGF) (3) のアップレギュレーションとそれに続く代償性網膜増殖をもたらします。 新生血管系は壊れやすく、硝子体出血や網膜剥離を引き起こすことが多く、患者は不可逆的な視力喪失のリスクが高くなります (4)。

1976 年に、重度の PDR 患者は、周辺網膜レーザー治療 (光凝固パンレチナール、PRP) によって重度の失明のリスクを半減できることが示されました (5)。 この治療により、網膜の酸素需要が減少し、VEGF 濃度が低下し、増殖が縮小します (5)。

PRP は、過去 40 年間ほぼ同じでした。 標準治療は、基本的にすべての患者 (4 + 6) に対して同じであり、一部の患者は過剰または過小に治療されます。 治療が不十分な場合、患者は病気が進行するリスクがあり、その結果、視力低​​下が困難になります (7)。 一方、この治療は、視野の喪失 (8-9)、夜間視力の喪失 (10)、および眼の黄斑内の液体の蓄積 (糖尿病性黄斑浮腫) (11) の形で副作用を引き起こす可能性があります。

この研究は、臨床プロジェクト IMPETUS 2018 - DETECT の連続であり、PDR の PRP 治療を成功させるために重要な要因を特定することを目的としていました。 この研究では、研究者は、新たに診断された PDR の 65 人の患者を前向きに追跡しました。 すべての患者は、スカンジナビアではオーデンセ大学病院 (OUH) でのみ提供されているように、ベースライン ナビゲート PRP を受けました。 Navilas® レーザーを使用したナビゲーションパン網膜レーザーにより、治療の最適化 (12)、治療の短縮 (13)、患者の快適性の向上 (12-14) が保証されます。 3か月目と6か月目に治療効果を調査し、必要に応じて治療を行いました。 すべての患者の静脈網膜酸素飽和度を測定して、これに治療上の価値があるかどうかを調べました。

研究者らは、網膜酸素飽和度が治療反応の強力な予測因子であることを観察しました。 治療後に疾患が減速した患者と比較して、PRP の 3 か月後に進行した患者では、静脈網膜酸素飽和度が上昇しました (+ 4.1% 対 -1.8%、 p = 0.02)。 静脈網膜酸素飽和度が少なくとも 3.0% 上昇した患者は、この閾値を下回った患者よりも疾患進行のリスクが 4.0 倍高かった (15)。 この観察結果は、DRの悪化が静脈網膜酸素飽和度の増加を引き起こすことを実証した別のデンマークの研究と一致しています(16)。 この静脈網膜酸素飽和度の上昇が減速したかどうかを測定することで、PRP 治療が十分かどうかを評価できます。

PDR は伝統的に虚血性疾患として認識されており、最初は網膜全体に影響を及ぼします。 上記の研究では、調査員は、研究の患者のうち24人で、末梢増殖が1つしかない網膜の患部セグメントの静脈網膜酸素飽和度に関する結果を確認することができました. これらの患者では、疾患の進行に伴い酸素飽和度が上昇しました (+ 3.9% 対 -1.5%、 p = 0.04)。 これは、局所的な低酸素症が以前に考えられていたよりも重要であることを示しているため、患部の局所治療は処理量を減らし、潜在的な副作用を最小限に抑える治療オプションになる可能性があります。

網膜増殖は壊れやすく、しばしば造影剤が漏れます。 研究を開始したとき、研究者は、経時的なフルオレセインの漏出が疾患活動性を評価する最適な方法であると予想しましたが、この方法を客観的に評価するのは難しいことを認識しなければなりませんでした (17)。 この客観的な評価に代わるものとして、網膜と硝子体の間の界面の構造状態を観察することが可能ですが (18)、技術的な制限により、これまでのところ、同じ病変を繰り返し評価する可能性はありませんでした。 しかし、光コヒーレンストモグラフィー (OCT) - 血管造影は、網膜構造とこれらの潜在的な発達を詳細に視覚化できる新しい方法です (19)。

目的 新たに PDR と診断された患者を対象とした 6 か月間の無作為化前向き研究において、研究者は 1) 標準 PRP と比較して個別化された PRP の有効性は同じであるが副作用が少ないかどうか、および 2) OCT 血管造影をマーカーとして使用できるかどうかを調査したいと考えています。 PDR の疾患活動性について。

仮説 研究者らは、1) 個別化された PDR は同じ効果をもたらすが、従来の PDR よりも副作用が少なく、生活の質が向上すること、および 2) OCT 血管造影は、疾患活動性を評価するための広視野フルオレセイン血管造影 (FA) よりも感度と特異性が優れていると予想しているPDRによって。

メソッド

設定：

• 6 か月間の 1:1 のランダム化された前向き研究。
• 2017 年 3 月 1 日から 2018 年 2 月 28 日までの期間に、大学病院の眼科で新たに診断された PDR の患者を 58 人連続して募集しました。
• 患者は、1) Navilas® を使用した標準的な PRP (n = 29) または Navilas® を使用した個別化された PRP (n = 29) のいずれかに無作為に割り付けられます。 同程度の虚血性疾患を確保するために、2 つのグループは、増殖を伴う網膜象限の数に関してバランスが取れています。

介入：

• 標準 PRP: 4 つの網膜象限すべてにローカライズされています。
• 個別化された PRP: 影響を受ける象限にローカライズされます。
• 両方の治療はベースライン (BL) で実施され、3 か月目 (M3) および/または 6 か月目 (M6) に疾患活動性が増加している場合は補充されます。
• 追加治療の適応：
• 主観的な成長性病変の形でのPDRの進行（検眼鏡検査および広視野眼底写真によって評価）または漏出の増加する広視野FA（M3またはM6）。
• -スペクトルドメイン（SD）OCTまたはOCT血管造影（M3またはM6）によって測定された、客観的に進行性の病変（BLから≥10％）に関するPDRの進行。
• BLとM3の間で少なくとも+ 3,0％の静脈網膜酸素飽和度の増加。

調査:

• 人口統計: 年齢、性別、糖尿病の種類、糖尿病の期間、喫煙、薬物 (BL)。
• 客観的に：血圧、身長、体重（BL）。
• 血液サンプル: HbA1c、総コレステロール、HDL コレステロール、LDL コレステロール、トリグリセリド、P クレアチニン、eGFR (BL、M3、M6)。
• 視力（最高矯正早期治療糖尿病性網膜症研究基準）（BL、M3、M6）。
• 眼圧 (BL、M3、M6)。
• SD-OCT (Topcon 3D OCT 2000): PDR を伴う黄斑および領域 (BL、M3、M6)。
• OCT 血管造影 (Topcon DRI OCT Triton): PDR のある領域 (BL、M3、M6)。
• 広視野眼底写真と FA (Optos) (BL、M3、M6)。
• 網膜オキシメトリー (Oxymap T1) (BL、M3、M6)。
• 暗順応 (Goldmann-weeker adaptometer) (BL、M6)。
• ペリメトリー (ハンフリー 30-2) (BL、M6)。
• 生活の質アンケートの選択されたコンポーネント (Visual Function Questionnaire-25 のデンマーク語訳) (BL、M6)。

エンドポイント

主要な：

• グループ (M3 と M6) 間の再治療の必要性。
• グループ間の視野の喪失 (BL から M6 まで)。
• グループ間の暗順応の変化 (BL から M6 へ)。
• PDR（BL、M3、およびM6）の疾患活動性の表現としてのOCT血管造影の感度と特異性。

セカンダリ:

• グループ間の視力の変化 (BL から M6 まで)。
• グループ間の硝子体出血の発生に比例する違い (BL から M6 まで)。
• グループ間の硝子体の外科的除去の必要性（BLからM6まで）
• グループ間の生活の質の変化 (BL から M6 まで)。