Den individuelt merket Panretinal Laser phoTocoagulation for Proliferative Diabetic Retinopathy Study (TREAT)

Innledning Diabetes mellitus er en epidemisk lidelse som i Danmark alene rammer 320 000 pasienter. Diabetisk retinopati (DR) er den hyppigste langtidskomplikasjonen til diabetes mellitus (1) og en fryktet årsak til alvorlig synstap og blindhet (2).

Proliferativ diabetisk retinopati (PDR) er hovedårsaken til alvorlig synstap. Mangel på oksygen til netthinnen (retinal iskemi) resulterer i oppregulering av spesielt vekstfaktoren vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) (3) etterfulgt av kompenserende netthinneproliferasjoner. Neovaskulaturen er skjør og fører ofte til glasslegemeblødninger eller netthinneløsning som gjør at pasienten har høy risiko for irreversibelt synstap (4).

I 1976 ble det vist at pasienter med alvorlig PDR kan halvere risikoen for alvorlig synstap ved perifer retinal laserbehandling (photocoagulation panretinal, PRP) (5). Denne behandlingen reduserer netthinnens oksygenbehov, noe som gjør at VEGF-konsentrasjonen synker og proliferasjonene krymper (5).

PRP har stort sett vært det samme de siste 40 årene. Standardbehandlingen er i utgangspunktet lik for alle pasienter (4 + 6), noe som fører til at noen pasienter enten blir over- eller underbehandlet. Dersom behandlingen er utilstrekkelig, er pasientene i risiko for sykdomsprogresjon og dermed vanskelig synstap (7). På den annen side kan behandlingen gi bivirkninger i form av tap av synsfelt (8-9), tap av nattsyn (10) og opphopning av væske i øyets makula (diabetisk makulaødem) (11).

Denne studien er et kontinuum av det kliniske prosjektet IMPETUS 2018 - DETECT, som hadde som mål å identifisere faktorene som var viktige for en vellykket PRP-behandling av PDR. I studien fulgte etterforskerne prospektivt 65 pasienter med nylig diagnostisert PDR. Alle pasienter fikk baseline-navigert PRP, som i Skandinavia kun tilbys ved Odense Universitetssykehus (OUH). Navigert panretinal laser med en Navilas® laser sikrer optimalisert behandling (12), kortere behandling (13) og økt pasientkomfort (12-14). Behandlingseffekt ble undersøkt ved måned tre og seks, og om nødvendig ble behandling gitt. Alle pasientens venøse retinale oksygenmetning ble målt for å studere om dette hadde noen terapeutisk verdi.

Etterforskerne observerte at retinal oksygenmetning var en sterk prediktor for behandlingsrespons. Sammenlignet med pasienter hvis sykdom ble bremset etter behandling, hadde pasienter med progresjon tre måneder etter PRP en økning i venøs retinal oksygenmetning (+ 4,1 % vs. -1,8 %, p = 0,02). Pasienter med en økning på minst 3,0 % i venøs retinal oksygenmetning hadde 4,0 ganger større risiko for sykdomsprogresjon enn pasienter som lå under denne terskelen (15). Denne observasjonen er i tråd med en annen dansk studie, som viste at forverring av DR gir økt venøs retinal oksygenmetning (16). Ved å måle om denne økningen i venøs retinal oksygenmetning har avtatt, kan man vurdere om PRP-behandling er tilstrekkelig.

PDR oppfattes tradisjonelt som en iskemisk sykdom, som i utgangspunktet rammer hele netthinnen. I vår ovenfor nevnte studie var etterforskerne i stand til å bekrefte resultatene angående den venøse retinale oksygenmetningen i det berørte segmentet av netthinnen, hos 24 av pasientene i studien, som bare hadde én perifer proliferasjon. Hos disse pasientene ble oksygenmetningen økt med sykdomsprogresjon (+ 3,9 % vs. -1,5 %, p = 0,04). Dette indikerer at den fokale hypoksien er viktigere enn tidligere antatt, og dermed kan lokal behandling av det syke området være et behandlingsalternativ som reduserer prosesseringsvolumet, og dermed minimerer potensielle bivirkninger.

Netthinneproliferasjoner er skjøre og lekker ofte kontrastvæske. Ved oppstart av studien forventet forskerne at lekkasje av fluorescein over tid ville være den optimale metoden for å vurdere sykdomsaktivitet, men måtte innse at denne metoden var vanskelig å objektivisere (17). Som et alternativ til denne objektive evalueringen er det mulig å observere de strukturelle forholdene i grenseflaten mellom netthinnen og glasslegemet (18), men teknologiske begrensninger har så langt forhindret muligheten for gjentatte evalueringer av samme lesjon over tid. Optisk koherenstomografi (OCT)-angiografi er imidlertid en ny metode som kan visualisere netthinnestrukturer og potensiell utvikling av disse i detalj (19).

Formål I en seks måneder lang randomisert, prospektiv studie av pasienter med nylig diagnostisert PDR ønsker etterforskerne å undersøke 1) om individualisert PRP sammenlignet med standard PRP har samme effekt, men mindre bivirkninger og 2) om OCT-angiografi kan brukes som markør for sykdomsaktivitet i PDR.

Hypotese Forskerne forventer at 1) individualisert PDR gir samme effekt, men færre bivirkninger og bedre livskvalitet enn tradisjonell PDR, og 2) OCT angiografi har bedre sensitivitet og spesifisitet enn wide field fluorescein angiografi (FA) for evaluering av sykdomsaktivitet av PDR.

Metoder

Oppsett:

• Seks måneder 1: 1 randomisert, prospektiv studie.
• 58 fortløpende rekrutterte pasienter med nydiagnostisert PDR ved Oftalmologisk avdeling, Universitetssykehuset, inkludert i perioden 1. mars 2017 til 28. februar 2018.
• Pasienter vil bli randomisert til enten 1) standard PRP med Navilas® (n = 29) eller individualisert PRP med Navilas® (n = 29). For å sikre samme grad av iskemisk sykdom balanseres de to gruppene i forhold til antall netthinnekvadranter med proliferasjoner.

Innblanding:

• Standard PRP: lokalisert til alle fire netthinnekvadrantene.
• Individualisert PRP: lokalisert til de berørte kvadrantene.
• Begge behandlingene utføres ved baseline (BL) og suppleres dersom det er økende sykdomsaktivitet ved måned tre (M3) og/eller måned seks (M6).
• Indikasjoner for tilleggsbehandling:
• Progresjon av PDR i form av subjektiv voksende lesjon (vurdert ved oftalmoskopi og vidfelt fundusfoto) eller økende lekkasje vidfelt FA (M3 eller M6).
• Progresjon av PDR i form av objektivt progressiv lesjon (≥10 % fra BL) målt ved spektraldomene (SD) OCT eller OCT angiografi (M3 eller M6).
• Økning i venøs retinal oksygenmetning på minst + 3,0 % mellom BL og M3.

Undersøkelser:

• Demografi: alder, kjønn, type diabetes, diabetesvarighet, røyking, rusmidler (BL).
• Objektivt: Blodtrykk, høyde, vekt (BL).
• Blodprøver: HbA1c, totalkolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, triglyserider, P-kreatinin, eGFR (BL, M3, M6).
• Synsstyrke (Best Corrected Early Treatment Diabetic Retinopathy Study standard) (BL, M3, M6).
• Intraokulært trykk (BL, M3, M6).
• SD-OCT (Topcon 3D OCT 2000): macula og område(r) med PDR (BL, M3, M6).
• OCT angiografi (Topcon DRI OCT Triton): region(er) med PDR (BL, M3, M6).
• Vidfelt fundusfoto og FA (Optos) (BL, M3, M6).
• Netthinneoksymetri (Oxymap T1) (BL, M3, M6).
• Mørketilpasning (Goldmann-weeker adaptometer) (BL, M6).
• Perimetri (Humphrey 30-2) (BL, M6).
• Utvalgte komponenter av livskvalitetsspørreskjema (dansk oversettelse av Visual Function Questionnaire-25) (BL, M6).

Endepunkter

Hoved:

• Behov for retrett mellom gruppene (M3 og M6).
• Tap av synsfelt mellom gruppene (fra BL til M6).
• Endring i mørketilpasning mellom gruppene (fra BL til M6).
• Sensitivitet og spesifisitet av OCT angiografi som uttrykk for sykdomsaktivitet i PDR (BL, M3 og M6).

Sekundær:

• Endring i synsskarphet mellom gruppene (fra BL til M6).
• Forskjell i forhold til utvikling av glasslegemeblødning mellom gruppene (fra BL til M6).
• Behov for kirurgisk fjerning av glasslegemet mellom gruppene (fra BL til M6)
• Endring i livskvalitet mellom gruppene (fra BL til M6).