Den individuelt markerede Panretinal Laser phoTocoagulation for Proliferative Diabetic Retinopathy Study (TREAT)

Indledning Diabetes mellitus er en epidemisk lidelse, som alene i Danmark rammer 320.000 patienter. Diabetisk retinopati (DR) er den hyppigste langtidskomplikation til diabetes mellitus (1) og en frygtet årsag til alvorligt synstab og blindhed (2).

Proliferativ diabetisk retinopati (PDR) er hovedårsagen til alvorligt synstab. Mangel på ilt til nethinden (retinal iskæmi) resulterer i opregulering af især vækstfaktoren vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) (3) efterfulgt af kompenserende retinale proliferationer. Neovaskulaturen er skrøbelig og fører ofte til glaslegemeblødninger eller nethindeløsning, som gør, at patienten har høj risiko for irreversibelt synstab (4).

I 1976 blev det vist, at patienter med svær PDR kan halvere risikoen for alvorligt synstab ved perifer retinal laserbehandling (photocoagulation panretinal, PRP) (5). Denne behandling reducerer nethindens iltbehov, hvilket får VEGF-koncentrationen til at falde og proliferationerne skrumper (5).

PRP har stort set været det samme de sidste 40 år. Standardbehandlingen er stort set ens for alle patienter (4 + 6), hvilket fører til, at nogle patienter enten over- eller underbehandles. Hvis behandlingen er utilstrækkelig, er patienterne i risiko for sygdomsprogression og dermed svært synstab (7). Til gengæld kan behandlingen give bivirkninger i form af tab af synsfelt (8-9), nattesynstab (10) og ophobning af væske i øjets makula (diabetisk makulaødem) (11).

Denne undersøgelse er et kontinuum af det kliniske projekt IMPETUS 2018 - DETECT, som havde til formål at identificere de faktorer, der var vigtige for en vellykket PRP-behandling af PDR. I undersøgelsen fulgte efterforskerne prospektivt 65 patienter med nydiagnosticeret PDR. Alle patienter modtog baseline-navigeret PRP, som i Skandinavien kun tilbydes på Odense Universitetshospital (OUH). Navigeret panretinal laser med en Navilas® laser sikrer optimeret behandling (12), kortere behandling (13) og øget patientkomfort (12-14). Behandlingseffekt blev undersøgt efter måned tre og seks, og om nødvendigt blev der givet behandling. Alle patienters venøse retinale iltmætning blev målt for at undersøge, om dette havde nogen terapeutisk værdi.

Forskerne observerede, at nethindens iltmætning var en stærk forudsigelse for behandlingsrespons. Sammenlignet med patienter, hvis sygdom blev bremset efter behandling, havde patienter med progression tre måneder efter PRP en stigning i den venøse retinale iltmætning (+ 4,1 % vs. -1,8 %, p = 0,02). Patienter med en stigning på mindst 3,0 % i venøs retinal oxygensaturation havde 4,0 gange større risiko for sygdomsprogression end patienter, der var under denne tærskel (15). Denne observation er i tråd med en anden dansk undersøgelse, som viste, at forværring af DR forårsager øget venøs retinal iltmætning (16). Ved at måle om denne stigning i venøs retinal iltmætning er aftaget, kan man vurdere om PRP-behandling er tilstrækkelig.

PDR opfattes traditionelt som en iskæmisk sygdom, som i starten rammer hele nethinden. I vores ovennævnte undersøgelse var efterforskerne i stand til at bekræfte resultaterne vedrørende venøs retinal iltmætning i det berørte segment af nethinden hos 24 af patienterne i undersøgelsen, som kun havde én perifer proliferation. Hos disse patienter blev iltmætningen øget med sygdomsprogression (+ 3,9 % vs. -1,5 %, p = 0,04). Dette indikerer, at den fokale hypoxi er vigtigere end hidtil antaget, og dermed kan den lokale behandling af det syge område være en behandlingsmulighed, der reducerer bearbejdningsvolumen og derved minimerer potentielle bivirkninger.

Nethindeproliferationer er skrøbelige og lækker ofte kontrastvæske. Da undersøgelsen blev indledt, forventede forskerne, at udsivningen af ​​fluorescein over tid ville være den optimale metode til at vurdere sygdomsaktivitet, men måtte indse, at denne metode var svær at objektivere (17). Som et alternativ til denne objektive evaluering er det muligt at observere de strukturelle forhold ved grænsefladen mellem nethinden og glaslegemet (18), men teknologiske begrænsninger har hidtil forhindret muligheden for gentagne evalueringer af den samme læsion over tid. Optisk kohærenstomografi (OCT)-angiografi er dog en ny metode, der kan visualisere nethindens strukturer og potentiel udvikling af disse i detaljer (19).

Formål I en seks måneder lang randomiseret, prospektiv undersøgelse af patienter med nydiagnosticeret PDR ønsker efterforskerne at undersøge 1) om individualiseret PRP sammenlignet med standard PRP har samme effekt, men færre bivirkninger og 2) om OCT-angiografi kan bruges som markør for sygdomsaktivitet i PDR.

Hypotese Forskerne forventer, at 1) individualiseret PDR giver samme effekt, men færre bivirkninger og bedre livskvalitet end traditionel PDR, og 2) OCT angiografi har bedre sensitivitet og specificitet end wide field fluorescein angiografi (FA) til evaluering af sygdomsaktivitet af PDR.

Metoder

Opsætning:

• Seks måneder 1: 1 randomiseret, prospektiv undersøgelse.
• 58 fortløbende rekrutterede patienter med nydiagnosticeret PDR på Øjenafdelingen, Universitetshospitalet, inkluderet i perioden 1. marts 2017 til 28. februar 2018.
• Patienterne vil blive randomiseret til enten 1) standard PRP med Navilas® (n = 29) eller individualiseret PRP med Navilas® (n = 29). For at sikre samme grad af iskæmisk sygdom afbalanceres de to grupper i forhold til antallet af nethindekvadranter med proliferationer.

Intervention:

• Standard PRP: lokaliseret til alle fire nethindekvadranter.
• Individualiseret PRP: lokaliseret til de berørte kvadranter.
• Begge behandlinger udføres ved baseline (BL) og suppleres, hvis der er stigende sygdomsaktivitet ved måned tre (M3) og/eller måned seks (M6).
• Indikationer for yderligere behandling:
• Progression af PDR i form af subjektiv voksende læsion (vurderet ved oftalmoskopi og bredfelt fundusfoto) eller stigende lækage bredfelt FA (M3 eller M6).
• Progression af PDR i form af objektivt progressiv læsion (≥10% fra BL) målt ved spektralt domæne (SD) OCT eller OCT angiografi (M3 eller M6).
• Forøgelse af venøs retinal iltmætning på mindst + 3,0% mellem BL og M3.

Undersøgelser:

• Demografi: alder, køn, type diabetes, diabetesvarighed, rygning, stoffer (BL).
• Objektivt: Blodtryk, højde, vægt (BL).
• Blodprøver: HbA1c, total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider, P-kreatinin, eGFR (BL, M3, M6).
• Synsstyrke (bedst korrigeret tidlig behandling af diabetes retinopati undersøgelse standard) (BL, M3, M6).
• Intraokulært tryk (BL, M3, M6).
• SD-OCT (Topcon 3D OCT 2000): macula og område(r) med PDR (BL, M3, M6).
• OCT angiografi (Topcon DRI OCT Triton): region(er) med PDR (BL, M3, M6).
• Vidfelt fundusfoto og FA (Optos) (BL, M3, M6).
• Retinal oximetri (Oxymap T1) (BL, M3, M6).
• Mørketilpasning (Goldmann-weeker adaptometer) (BL, M6).
• Perimetri (Humphrey 30-2) (BL, M6).
• Udvalgte komponenter af livskvalitetsspørgeskema (dansk oversættelse af Visual Function Questionnaire-25) (BL, M6).

Slutpunkter

Primær:

• Behov for genbehandling mellem grupperne (M3 og M6).
• Tab af synsfelter mellem grupperne (fra BL til M6).
• Ændring i mørketilpasning mellem grupperne (fra BL til M6).
• Sensitivitet og specificitet af OCT angiografi som udtryk for sygdomsaktivitet i PDR (BL, M3 og M6).

Sekundær:

• Ændring i synsstyrke mellem grupperne (fra BL til M6).
• Forskel i forhold til udviklingen af ​​glaslegemeblødning mellem grupperne (fra BL til M6).
• Behov for kirurgisk fjernelse af glaslegemet mellem grupperne (fra BL til M6)
• Ændring i livskvalitet mellem grupperne (fra BL til M6).