FoTocoagulação a Laser Panretinal Marcada Individualmente para Estudo de Retinopatia Diabética Proliferativa (TREAT)

Introdução O diabetes mellitus é uma doença epidêmica que, somente na Dinamarca, afeta 320.000 pacientes. A retinopatia diabética (RD) é a complicação a longo prazo mais frequente da diabetes mellitus (1) e uma causa temida de perda de visão grave e cegueira (2).

A retinopatia diabética proliferativa (PDR) é a principal causa de perda visual grave. A falta de oxigênio na retina (isquemia retiniana) resulta na regulação positiva, em particular, do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) (3) seguido por proliferações retinianas compensatórias. A neovasculatura é frágil e muitas vezes leva a hemorragias vítreas ou descolamento da retina, o que torna o paciente em alto risco de perda irreversível da visão (4).

Em 1976, foi demonstrado que pacientes com PDR grave podem reduzir pela metade o risco de perda grave de visão por tratamento a laser retinal periférico (fotocoagulação panretinal, PRP) (5). Esse tratamento reduz a demanda de oxigênio da retina, o que faz com que a concentração de VEGF diminua e as proliferações diminuam (5).

O PRP tem sido basicamente o mesmo nos últimos 40 anos. O tratamento padrão é basicamente o mesmo para todos os pacientes (4 + 6), o que leva alguns pacientes a serem super ou subtratados. Se o tratamento for inadequado, os pacientes correm o risco de progressão da doença e, portanto, dificuldade de perda da visão (7). Por outro lado, o tratamento pode causar efeitos colaterais na forma de perda do campo visual (8-9), perda da visão noturna (10) e acúmulo de líquido na mácula ocular (edema macular diabético) (11).

Este estudo é uma continuação do projeto clínico IMPETUS 2018 - DETECT, que teve como objetivo identificar os fatores que foram importantes para o sucesso do tratamento PRP de PDR. No estudo, os investigadores acompanharam prospectivamente 65 pacientes com diagnóstico recente de PDR. Todos os pacientes receberam PRP navegado na linha de base, como na Escandinávia oferecido apenas no Odense University Hospital (OUH). O laser panretiniano navegado com um laser Navilas® garante tratamento otimizado (12), tratamento mais curto (13) e maior conforto do paciente (12-14). O efeito do tratamento foi investigado no mês três e seis e, se necessário, o tratamento foi fornecido. A saturação venosa de oxigênio da retina de todos os pacientes foi medida para estudar se isso tinha algum valor terapêutico.

Os investigadores observaram que a saturação de oxigênio da retina era um forte preditor da resposta ao tratamento. Em comparação com pacientes cuja doença foi retardada após o tratamento, os pacientes com progressão três meses após o PRP tiveram um aumento na saturação venosa de oxigênio da retina (+ 4,1% vs. -1,8%, p = 0,02). Pacientes com aumento de pelo menos 3,0% na saturação venosa de oxigênio retiniano tiveram risco 4,0 vezes maior de progressão da doença do que pacientes abaixo desse limiar (15). Essa observação está de acordo com outro estudo dinamarquês, que demonstrou que a piora da RD causa aumento da saturação venosa de oxigênio da retina (16). Ao medir se esse aumento na saturação venosa de oxigênio da retina diminuiu, pode-se avaliar se o tratamento com PRP é suficiente.

A PDR é tradicionalmente percebida como uma doença isquêmica, que inicialmente afeta toda a retina. No nosso estudo acima mencionado, os investigadores puderam confirmar os resultados relativos à saturação venosa de oxigênio da retina no segmento afetado da retina, em 24 dos pacientes do estudo, que tinham apenas uma proliferação periférica. Nesses pacientes, a saturação de oxigênio aumentou com a progressão da doença (+ 3,9% vs. -1,5%, p = 0,04). Isso indica que a hipóxia focal é mais importante do que se pensava e, portanto, o tratamento local da área doente pode ser uma opção de tratamento que reduz o volume de processamento, minimizando possíveis efeitos colaterais.

As proliferações retinianas são frágeis e muitas vezes vazam fluido de contraste. Ao iniciar o estudo, os investigadores esperavam que o vazamento de fluoresceína ao longo do tempo fosse o método ideal para avaliar a atividade da doença, mas tiveram que perceber que esse método era difícil de objetivar (17). Como alternativa a essa avaliação objetiva, é possível observar as condições estruturais na interface entre a retina e o corpo vítreo (18), mas as limitações tecnológicas até agora impediram a possibilidade de avaliações repetidas da mesma lesão ao longo do tempo. A angiografia por tomografia de coerência óptica (OCT) é, no entanto, um novo método que pode visualizar estruturas retinianas e o desenvolvimento potencial delas em detalhes (19).

Objetivo Em um estudo prospectivo randomizado de seis meses de pacientes com PDR recém-diagnosticado, os investigadores desejam investigar 1) se o PRP individualizado comparado ao PRP padrão tem a mesma eficácia, mas menos efeitos colaterais e 2) se a angiografia por OCT pode ser usada como um marcador para a atividade da doença em PDR.

Hipótese Os investigadores esperam que 1) o PDR individualizado forneça o mesmo efeito, mas menos efeitos colaterais e melhor qualidade de vida do que o PDR tradicional e 2) a angiografia por OCT tenha melhor sensibilidade e especificidade do que a angiografia de fluoresceína (AF) de campo amplo para a avaliação da atividade da doença pelo PDR.

Métodos

Configurar:

• Seis meses 1: 1 randomizado, estudo prospectivo.
• 58 pacientes recrutados consecutivamente com PDR recém-diagnosticados no Departamento de Oftalmologia do Hospital Universitário, incluídos no período de 1º de março de 2017 a 28 de fevereiro de 2018.
• Os pacientes serão randomizados para 1) PRP padrão com Navilas® (n = 29) ou PRP individualizado com Navilas® (n = 29). Para garantir o mesmo grau de doença isquêmica, os dois grupos são equilibrados em relação ao número de quadrantes da retina com proliferações.

Intervenção:

• PRP padrão: localizado em todos os quatro quadrantes da retina.
• PRP individualizado: localizado nos quadrantes afetados.
• Ambos os tratamentos são realizados na linha de base (BL) e complementados se houver aumento da atividade da doença no terceiro mês (M3) e/ou no sexto mês (M6).
• Indicações para tratamento adicional:
• Progressão da PDR na forma de lesão subjetiva crescente (avaliada por oftalmoscopia e foto de fundo de campo amplo) ou aumento do vazamento de campo amplo FA (M3 ou M6).
• Progressão de PDR em termos de lesão objetivamente progressiva (≥10% de BL) medida por domínio espectral (SD) OCT ou angiografia por OCT (M3 ou M6).
• Aumento da saturação venosa de oxigênio retiniano de pelo menos + 3,0% entre BL e M3.

Investigações:

• Dados demográficos: idade, sexo, tipo de diabetes, duração do diabetes, tabagismo, drogas (BL).
• Objetivamente: Pressão arterial, altura, peso (BL).
• Amostras de sangue: HbA1c, colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicerídeos, P creatinina, eGFR (BL, M3, M6).
• Acuidade visual (Best Corrected Early Treatment Diabetic Retinopathy Study padrão) (BL, M3, M6).
• Pressão intraocular (BL, M3, M6).
• SD-OCT (Topcon 3D OCT 2000): mácula e área(s) com PDR (BL, M3, M6).
• Angiografia OCT (Topcon DRI OCT Triton): região(ões) com PDR (BL, M3, M6).
• Foto de fundo de campo amplo e FA (Optos) (BL, M3, M6).
• Oximetria de retina (Oxymap T1) (BL, M3, M6).
• Adaptação ao escuro (adaptômetro Goldmann-weeker) (BL, M6).
• Perimetria (Humphrey 30-2) (BL, M6).
• Componentes selecionados do questionário de qualidade de vida (tradução dinamarquesa do Visual Function Questionnaire-25) (BL, M6).

Terminais

Primário:

• Necessidade de retratamento entre os grupos (M3 e M6).
• Perda de campo visual entre os grupos (de BL a M6).
• Mudança na adaptação ao escuro entre os grupos (de BL para M6).
• Sensibilidade e especificidade da angiografia por OCT como expressão da atividade da doença em PDR (BL, M3 e M6).

Secundário:

• Alteração da acuidade visual entre os grupos (de BL para M6).
• Diferença na proporção com o desenvolvimento de hemorragia vítrea entre os grupos (de BL a M6).
• Necessidade de remoção cirúrgica do vítreo entre os grupos (de BL a M6)
• Mudança na qualidade de vida entre os grupos (de BL para M6).