Studio di fase II con cabozantinib in pazienti con NSCLC RET positivo (CRETA)

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato, recidivato o metastatico - stadio IIIB/IV secondo la classificazione della 7a Associazione internazionale per lo studio del cancro del polmone (IASLC)
2. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.
3. Diagnosi patologicamente (istologica o citologica) confermata di carcinoma polmonare non a piccole cellule.
4. Riarrangiamento del gene RET mediante analisi di laboratorio locale con un metodo standard approvato (FISH o Next Generation Sequencing Panel). Un campione di tumore archiviato deve essere disponibile per la conferma del laboratorio centrale.
5. Maschio o femmina e = 18 anni di età
6. Aspettativa di vita = 12 settimane
7. Sono progrediti dopo o durante almeno un trattamento antitumorale standard
8. Avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (RECIST 1.1); deve essere documentata una chiara evidenza radiologica della progressione della malattia dopo la terapia di prima linea; nessuna precedente radioterapia nell'unico sito di malattia misurabile o valutabile, a meno che tale sito non abbia avuto successive evidenze di progressione
9. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1

10. I soggetti devono avere una funzione organica adeguata, tra cui:

    • Conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 10^9/L
    • Conta piastrinica > 100 x 10^9/L
    • Emoglobina > 90 g/L
    • ALT < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • AST < 2,5 volte ULN
    • Bilirubina totale
    • Creatinina 50 ml/min (misurata o calcolata dall'equazione di Cockcroft e Gault, la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte ULN)
    • Lipasi < 2,0 volte il limite superiore della norma (ULN)
11. Condizione medica stabile, inclusa l'assenza di esacerbazioni acute di malattie croniche, infezioni gravi o interventi chirurgici importanti entro 4 settimane prima della registrazione, e altrimenti indicato in altri criteri di inclusione/esclusione
12. Recupero (cioè = tossicità di grado 1) dagli effetti della precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia
13. Nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite acuta o cronica
14. Per le donne: devono essere in postmenopausa (definita come amenhorrea = 12 mesi consecutivi) prima della visita di screening o essere chirurgicamente sterili. Se sono in età fertile, deve essere documentato un test di gravidanza su siero negativo ottenuto entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; inoltre, i pazienti devono accettare di adottare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
15. Per i maschi: anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia) accettano di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
16. Capacità di rispettare i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane prima della randomizzazione. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della randomizzazione. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
2. Precedente trattamento con cabozantinib.
3. Disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
4. Soggetti con disturbi gastrointestinali associati ad alto rischio di perforazione della formazione di fistole.
5. Soggetti con ulcera peptica attiva o con una storia di sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
6. Pazienti che richiedono una terapia anticoagulante a dose piena in qualsiasi momento prima dell'arruolamento.
7. Uso attuale di aspirina, clopidogrel, ticlopidina.
8. Pazienti con tumori che invadono i vasi polmonari maggiori e/o con lesioni polmonari cavitanti.
9. Operazione importante nelle ultime quattro settimane. La completa guarigione della ferita da intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della randomizzazione e da intervento chirurgico minore almeno 10 giorni prima della randomizzazione. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
10. Soggetti con segni clinici o radiologici di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

11. Lesioni sintomatiche del SNC o leptomeningee, non precedentemente trattate con radioterapia.

    Le metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee non trattate sono consentite se asintomatiche. I pazienti con lesioni sintomatiche del SNC o leptomeningee potranno partecipare a questo studio se precedentemente trattati con radioterapia e con una dose stabile di corticosteroidi e/o anticonvulsivanti per> 10 giorni o che non richiedono tale farmaco.

    La radioterapia deve essere stata completata almeno 4 settimane prima della registrazione e i pazienti devono essersi ripresi dagli eventi avversi correlati alla radioterapia a < grado 1 (tranne l'alopecia).

12. Storia di difetto congenito della funzione piastrinica.
13. Paziente incapace di deglutire le compresse
14. Intervallo QT corretto superiore a 500 ms (formula di Fridericia)

15. Malattie cardiache clinicamente significative e non controllate:

    • Angina instabile entro 6 mesi prima dello screening
    • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata
    • Ipertensione incontrollata definita da una pressione arteriosa sistolica, con o senza farmaci antipertensivi. L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening
    • Aritmie ventricolari, aritmie sopraventricolari e linfonodali non controllate con farmaci
    • Storia congenita della sindrome del QT.
16. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio, o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e presenta qualsiasi evidenza di malattia residua. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo possono essere arruolati nello studio se sono stati sottoposti a resezione completa e non è presente alcuna evidenza di malattia attiva.
17. Qualsiasi tipo di agente antitumorale sistemico entro 3 settimane dalla prima dose del trattamento in studio o entro 5 emivite dell'agente, a seconda di quale sia più breve (i soggetti che assumono agonisti LHRH o GnRH possono essere mantenuti su questi agenti)
18. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
19. Rari problemi ereditari di