Cellule T regolatorie policlonali (PolyTregs) per il pemfigo

Criterio di inclusione:

• Capacità di fornire il consenso informato;
• Diagnosi di pemfigo vulgaris (PV) o pemfigo fogliaceo (PF), definita dalla colorazione H&E (ad esempio, emotossilina ed eosina) e colorazione diretta con immunofluorescenza della biopsia cutanea in qualsiasi momento prima dell'arruolamento;
• Pemfigo trattato con corticosteroidi sistemici nei 2 anni precedenti lo screening (storico o attuale) o trattato con rituximab ≥ 12 mesi prima dello screening;

• Presenza di:

  • anticorpi anti-Dsg3 (>20.0 U/ml) alla visita di screening coerente con la diagnosi di pemfigo volgare o,
  • anticorpi anti-Dsg1 (>20,0 U/ml) alla visita di screening coerente con la diagnosi di pemfigo foliaceo.
• Attivo di PV o PF come definito dal punteggio di attività complessiva PDAI (Pemphigus Disease Area Index) 3-10 alla visita di screening e punteggio di attività complessiva PDAI 1-12 alla visita basale;
• Test positivo per l'anticorpo del virus Epstein-Barr (EBV);
• Accesso venoso adeguato per supportare il prelievo di 400 ml di sangue intero e l'infusione della terapia sperimentale; E
• Una conta Treg assoluta di ≥ 42 cellule/μL entro 6 settimane prima del prelievo di sangue intero alla settimana -2 (ovvero, 2 settimane prima dell'infusione PolyTreg pianificata).

Criteri di esclusione:

• Inizio della terapia con corticosteroidi sistemici, dose di prednisone > 25 mg/die (o equivalente) o modifica della dose di prednisone entro 4 settimane prima dello screening;

• Aggiunta di un nuovo farmaco o modifica della dose di qualsiasi farmaco di base utilizzato per trattare qualsiasi aspetto del pemfigo entro i tempi elencati di seguito. Nello specifico:

  • metotrexato, micofenolato mofetile, acido micofenolico, azatioprina, ciclosporina o dapsone nelle 6 settimane precedenti lo screening o nel tempo che intercorre tra lo screening e l'infusione del farmaco oggetto dello studio,
  • Immunoglobulina per via endovenosa (IVIG) entro 12 settimane prima dello screening o nel tempo tra lo screening e l'infusione del farmaco in studio (i soggetti in IVIG devono essere in dose stabile per almeno 12 settimane prima dello screening),
  • trattamento con ciclofosfamide entro 12 settimane prima dello screening o nel tempo che intercorre tra lo screening e l'infusione del farmaco oggetto dello studio.

• Dosi di farmaci di base allo screening:

  • metotrexato > 25 mg/settimana,
  • micofenolato mofetile > 3000 mg/die,
  • acido micofenolico > 1080 mg/bid,
  • azatioprina > 200 mg/die,
  • ciclosporina > 2 mg/kg/giorno,
  • dapsone >250 mg/die, oppure
  • immunoglobulina endovenosa (IVIG) > 4 mg/kg al mese.
• Uso di rituximab nei 12 mesi precedenti lo screening;
• Modifica della frequenza di dosaggio, della concentrazione o della superficie applicata di steroidi topici e/o inibitori topici della calcineurina entro 2 settimane prima dello screening;
• pemfigo paraneoplastico;
• pemfigo eritematoso;
• pemfigo vegetale;
• pemfigo da immunoglobulina A (IgA);
• pemfigo indotto da farmaci;
• Donazione di sangue entro 10 settimane prima della visita di base (giorno 0);
• Emoglobina < 10 g/dL;
• Conta dei globuli bianchi (WBC) < 3.000/mm^3 (equivalente a < 3 x10^9/L);
• Conta linfocitaria < 800/mm^3 (equivalente a < 0,8 x10^9/L);
• Conta assoluta dei neutrofili < 1.500/mm^3 (equivalente a < 1,5 x10^9/L);
• Piastrine < 100.000/mm^3 (equivalenti a < 100 x 10^9/L);
• Test di funzionalità epatica [aspartato aminotransferasi (AST)], alanina aminotransferasi (ALT) o fosfatasi alcalina (ALK)] risultati ≥ 2 volte il limite superiore della norma (ULN);
• Bilirubina diretta > ULN;
• Malattia renale allo stadio terminale [velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m^2 utilizzando l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)];

• Ao entro tre mesi dallo screening:

  • un test positivo QuantiFERON(R)-TB Gold o positivo al test cutaneo della tubercolina derivato proteico purificato (PPD) [>5 mm di indurimento, indipendentemente dalla somministrazione del vaccino Bacille Calmette Guerin (BCG)] a meno che il completamento del trattamento non sia stato documentato per la tubercolosi attiva (TB) ,
  • un test QuantiFERON (R)-TB Gold indeterminato a meno che non sia seguito da un successivo PPD negativo o un test QuantiFERON(R)-TB Gold negativo, nonché una consultazione e l'autorizzazione del dipartimento locale di malattie infettive (ID).
• Infezioni batteriche, virali, fungine o opportunistiche attive recenti o in corso che richiedono una terapia antinfettiva sistemica;
• Evidenza di infezione attuale o pregressa da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B [valutata mediante HBsAg e antigene core anti-epatite B (HBc) Ab] o epatite C [valutata mediante virus anti-epatite C (anti-HCV) Ab];
• Genomi circolanti rilevabili di EBV o Cytomegalovirus (CMV) o infezione attiva;
• Infezione cronica che è attualmente trattata con terapia antinfettiva soppressiva, inclusi ma non limitati a tubercolosi, pneumocystis, CMV, herpes zoster e micobatteri atipici, con l'eccezione di infezioni orolabiali o herpes simplex cutanee localizzate trattate con antivirali soppressivi terapia;
• Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 12 mesi prima dello screening;
• Tumori maligni concomitanti o una storia di malignità, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle completamente trattato;
• Gravidanza;
• Allattamento o allattamento al seno;

• Riluttanza o impossibilità a utilizzare uno o più metodi contraccettivi affidabili:

  • Per le donne in età fertile, da quattro settimane prima del giorno 0 fino al giorno 0

    1 anno dopo la somministrazione di Treg;

  • Per i maschi, dal giorno dell'infusione di Treg (visita basale) a tre mesi dopo l'infusione di Treg.
• Uso di un farmaco terapeutico sperimentale o di altri farmaci biologici ad eccezione di rituximab, negli ultimi 90 giorni o 5 emivite prima dello screening, a seconda di quale sia maggiore;

• Condizione medica concomitante che mette a rischio il soggetto partecipando a questo studio, incluso ma non limitato a:

  • un'altra grave malattia o condizione autoimmune sistemica (oltre al pemfigo) che richiede una terapia immunosoppressiva sistemica (ad es. artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico (LES), sclerosi sistemica, sindrome di Sjogren primaria, vasculite primaria, psoriasi, sclerosi multipla, spondilite anchilosante e intestino infiammatorio malattia), o
  • malattia renale, epatica, ematologica, gastrointestinale, polmonare, cardiaca o neurologica grave, progressiva o scarsamente controllata, o
  • storia di infezione significativa o infezione ricorrente che, secondo l'opinione dello sperimentatore, pone il soggetto a rischio partecipando a questo studio, o
  • qualsiasi altra condizione medica concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metta a rischio il soggetto partecipando a questo studio.
• Comorbidità che richiedono terapia con glucocorticoidi, comprese quelle che hanno richiesto tre o più cicli di glucocorticoidi sistemici nei 12 mesi precedenti;
• Attuale o storia nell'ultimo anno di abuso di sostanze; O
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.