Cellules T régulatrices polyclonales (PolyTregs) pour le pemphigus

Critère d'intégration:

• Capacité à fournir un consentement éclairé ;
• Diagnostic de pemphigus vulgaire (PV) ou de pemphigus foliacé (PF), défini par la coloration H&E (par exemple, l'hémotoxyline et l'éosine) et la coloration par immunofluorescence directe de la biopsie cutanée à tout moment avant l'inscription ;
• Pemphigus traité avec des corticostéroïdes systémiques dans les 2 ans précédant le dépistage (historique ou actuel) ou traité avec du rituximab ≥ 12 mois avant le dépistage ;

• Présence de:

  • anticorps anti-Dsg3 (>20,0 U/ml) lors de la visite de dépistage compatible avec le diagnostic de pemphigus vulgaire ou,
  • anticorps anti-Dsg1 (>20,0 U/ml) lors de la visite de dépistage compatible avec le diagnostic de pemphigus foliacé.
• Actif de PV ou de PF tel que défini par le score d'activité global du Pemphigus Disease Area Index (PDAI) de 3 à 10 lors de la visite de dépistage et le score d'activité global du PDAI de 1 à 12 lors de la visite de référence ;
• Test positif pour l'anticorps du virus d'Epstein-Barr (EBV);
• Accès veineux adéquat pour prendre en charge le prélèvement de 400 ml de sang total et la perfusion d'un traitement expérimental ; et
• Un nombre absolu de Treg ≥ 42 cellules/μL dans les 6 semaines précédant le prélèvement de sang total à la semaine -2 (c'est-à-dire 2 semaines avant la perfusion de PolyTreg prévue).

Critère d'exclusion:

• Initiation d'une corticothérapie systémique, dose de prednisone > 25 mg/j (ou équivalent) ou changement de dose de prednisone dans les 4 semaines précédant le dépistage ;

• Ajout d'un nouveau médicament ou modification de la dose de tout médicament de base utilisé pour traiter tout aspect du pemphigus dans les délais indiqués ci-dessous. Spécifiquement:

  • méthotrexate, mycophénolate mofétil, acide mycophénolique, azathioprine, cyclosporine ou dapsone dans les 6 semaines précédant le dépistage ou entre le dépistage et la perfusion du médicament à l'étude,
  • Immunoglobuline intraveineuse (IgIV) dans les 12 semaines précédant le dépistage ou entre le dépistage et la perfusion du médicament à l'étude (les sujets sous IgIV doivent recevoir une dose stable pendant au moins 12 semaines avant le dépistage),
  • traitement par cyclophosphamide dans les 12 semaines précédant le dépistage ou entre le dépistage et la perfusion du médicament à l'étude.

• Doses de médicaments de fond lors du dépistage :

  • méthotrexate > 25 mg/semaine,
  • mycophénolate mofétil > 3000 mg/j,
  • acide mycophénolique > 1080 mg/bid,
  • azathioprine > 200 mg/j,
  • ciclosporine > 2 mg/kg/j,
  • dapsone > 250 mg/j, ou
  • immunoglobuline intraveineuse (IVIG) > 4 mg/kg par mois.
• Utilisation du rituximab dans les 12 mois précédant le dépistage ;
• Modification de la fréquence d'administration, de la concentration ou de la surface appliquée des stéroïdes topiques et/ou des inhibiteurs topiques de la calcineurine dans les 2 semaines précédant le dépistage ;
• Pemphigus paranéoplasique ;
• pemphigus érythémateux ;
• Pemphigus végétaliens ;
• Pemphigus à immunoglobuline A (IgA);
• Pemphigus d'origine médicamenteuse ;
• Don de sang dans les 10 semaines précédant la visite de référence (jour 0) ;
• Hémoglobine < 10 g/dL ;
• Nombre de globules blancs (WBC) < 3 000/mm^3 (équivalent à < 3 x10^9/L) ;
• Nombre de lymphocytes < 800/mm^3 (équivalent à < 0,8 x10^9/L) ;
• Nombre absolu de neutrophiles < 1 500/mm^3 (équivalent à < 1,5 x10^9/L) ;
• Plaquettes < 100 000/mm^3 (équivalent à < 100 x 10^9/L) ;
• Test de la fonction hépatique [aspartate aminotransférase (AST)], alanine aminotransférase (ALT) ou phosphatase alcaline (ALK)] résultats ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ;
• Bilirubine directe > LSN ;
• Insuffisance rénale terminale [taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m^2 en utilisant l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)] ;

• À ou dans les trois mois suivant le dépistage :

  • un test QuantiFERON(R)-TB Gold positif ou un test cutané à la tuberculine (PPD) dérivé de protéine purifiée positif [> 5 mm d'induration, quelle que soit l'administration du vaccin Bacille Calmette Guérin (BCG)] sauf si l'achèvement du traitement a été documenté pour la tuberculose active (TB) ,
  • un test QuantiFERON(R)-TB Gold indéterminé, sauf s'il est suivi d'un test PPD négatif ou d'un test QuantiFERON(R)-TB Gold négatif ainsi qu'une consultation et une autorisation par le service local des maladies infectieuses (ID).
• Infections bactériennes, virales, fongiques ou opportunistes actives récentes ou en cours nécessitant un traitement anti-infectieux systémique ;
• Preuve d'une infection actuelle ou antérieure par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B [telle qu'évaluée par l'HBsAg et l'anti-hépatite B core antigen (HBc) Ac] ou l'hépatite C [telle qu'évaluée par l'anti-virus de l'hépatite C (anti-VHC) Un B];
• Génomes circulants détectables de l'EBV ou du cytomégalovirus (CMV) ou infection active ;
• Infection chronique actuellement traitée par un traitement anti-infectieux suppressif, y compris, mais sans s'y limiter, la tuberculose, le pneumocystis, le CMV, l'herpès zoster et les mycobactéries atypiques, à l'exception des infections orolabiales ou cutanées localisées à herpès simplex traitées avec un antiviral suppressif thérapie;
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 12 mois précédant le dépistage ;
• Tumeurs malignes concomitantes ou antécédents de malignité, à l'exception d'un carcinome basocellulaire de la peau complètement traité ;
• Grossesse;
• Allaitement ou allaitement;

• Refus ou incapacité d'utiliser une (des) méthode(s) fiable(s) de contraception :

  • Pour les femmes en âge de procréer, de quatre semaines avant le jour 0 à

    1 an après l'administration de Treg ;

  • Pour les hommes, du jour de la perfusion de Treg (visite de base) à trois mois après la perfusion de Treg.
• Utilisation d'un médicament thérapeutique expérimental, ou d'autres médicaments biologiques à l'exception du rituximab, au cours des 90 derniers jours, ou 5 demi-vies avant le dépistage, selon la plus élevée ;

• Condition médicale concomitante qui expose le sujet à un risque en participant à cette étude, y compris, mais sans s'y limiter :

  • une autre maladie ou condition auto-immune systémique sévère (en plus du pemphigus) nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé (LES), la sclérodermie systémique, le syndrome de Sjogren primaire, la vascularite primaire, le psoriasis, la sclérose en plaques, la spondylarthrite ankylosante et l'intestin inflammatoire maladie), ou
  • maladie rénale, hépatique, hématologique, gastro-intestinale, pulmonaire, cardiaque ou neurologique grave, progressive ou mal contrôlée, ou
  • antécédents d'infection importante ou d'infection récurrente qui, de l'avis de l'investigateur, expose le sujet à un risque en participant à cette étude, ou
  • toute autre affection médicale concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, expose le sujet à un risque en participant à cette étude.
• Comorbidités nécessitant un traitement aux glucocorticoïdes, y compris celles qui ont nécessité au moins trois cycles de glucocorticoïdes systémiques au cours des 12 mois précédents ;
• Actuel ou antécédents au cours de la dernière année de toxicomanie ; ou
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.