Células T reguladoras policlonales (PolyTregs) para el pénfigo

Criterios de inclusión:

• Capacidad para proporcionar consentimiento informado;
• Diagnóstico de pénfigo vulgar (PV) o pénfigo foliáceo (PF), definido por tinción H&E (p. ej., hematoxilina y eosina) y tinción de inmunofluorescencia directa de biopsia de piel en cualquier momento antes de la inscripción;
• Pénfigo tratado con corticosteroides sistémicos dentro de los 2 años anteriores a la selección (histórico o actual), o tratado con rituximab ≥ 12 meses antes de la selección;

• Presencia de:

  • anticuerpos anti-Dsg3 (>20,0 U/ml) en la visita de selección compatible con el diagnóstico de pénfigo vulgar o,
  • anticuerpos anti-Dsg1 (>20,0 U/ml) en la visita de selección compatible con el diagnóstico de pénfigo foliáceo.
• Activo de PV o PF según lo definido por la puntuación de actividad general del índice de área de la enfermedad de pénfigo (PDAI) de 3 a 10 en la visita de selección, y la puntuación de actividad general de PDAI de 1 a 12 en la visita inicial;
• Prueba positiva para anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr (EBV);
• Acceso venoso adecuado para apoyar la extracción de 400 ml de sangre completa y la infusión de la terapia en investigación; y
• Un recuento absoluto de Treg de ≥ 42 células/μl en las 6 semanas anteriores a la extracción de sangre completa en la semana -2 (es decir, 2 semanas antes de la infusión de PolyTreg planificada).

Criterio de exclusión:

• Inicio de la terapia con corticosteroides sistémicos, dosis de prednisona > 25 mg/d (o equivalente) o cambio en la dosis de prednisona dentro de las 4 semanas previas a la selección;

• Adición de un nuevo medicamento o cambio en la dosis de cualquier medicamento de base utilizado para tratar cualquier aspecto del pénfigo dentro de los plazos que se indican a continuación. Específicamente:

  • metotrexato, micofenolato mofetilo, ácido micofenólico, azatioprina, ciclosporina o dapsona en las 6 semanas previas a la selección o en el tiempo entre la selección y la infusión del fármaco del estudio,
  • Inmunoglobulina intravenosa (IVIG) dentro de las 12 semanas anteriores a la selección o en el tiempo entre la selección y la infusión del fármaco del estudio (los sujetos que reciben IVIG deben tener una dosis estable durante al menos 12 semanas antes de la selección),
  • tratamiento con ciclofosfamida dentro de las 12 semanas previas a la selección o en el tiempo entre la selección y la infusión del fármaco del estudio.

• Dosis de medicamentos de base en la selección:

  • metotrexato > 25 mg/semana,
  • micofenolato mofetilo > 3000 mg/d,
  • ácido micofenólico > 1080 mg/bid,
  • azatioprina > 200 mg/d,
  • ciclosporina > 2 mg/kg/d,
  • dapsona >250 mg/día, o
  • inmunoglobulina intravenosa (IGIV) > 4 mg/kg mensual.
• Uso de rituximab dentro de los 12 meses anteriores a la selección;
• Cambio en la frecuencia de dosificación, concentración o área de superficie aplicada de esteroides tópicos y/o inhibidores de calcineurina tópicos dentro de las 2 semanas previas a la selección;
• pénfigo paraneoplásico;
• pénfigo eritematoso;
• pénfigo vegetante;
• pénfigo por inmunoglobulina A (IgA);
• pénfigo inducido por fármacos;
• Donación de sangre dentro de las 10 semanas anteriores a la visita inicial (Día 0);
• Hemoglobina < 10 g/dL;
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 3000/ mm^3 (equivalente a < 3 x10^9/L);
• Recuento de linfocitos < 800/mm^3 (equivalente a < 0,8 x10^9/L);
• Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/mm^3 (equivalente a < 1,5 x10^9/L);
• Plaquetas < 100.000/mm^3 (equivalente a < 100 x 10^9/L);
• Resultados de pruebas de función hepática [aspartato aminotransferasa (AST)], alanina aminotransferasa (ALT) o fosfatasa alcalina (ALK)] que son ≥ 2 veces el límite superior normal (ULN);
• Bilirrubina directa > LSN;
• Enfermedad renal en etapa terminal [tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 20 ml/min/1,73 m^2 usando la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI)];

• En o dentro de los tres meses posteriores a la selección:

  • una prueba QuantiFERON(R)-TB Gold positiva o una prueba cutánea de tuberculina derivada de la proteína purificada (PPD) positiva [>5 mm de induración, independientemente de la administración de la vacuna Bacille Calmette Guerin (BCG)] a menos que se haya documentado la finalización del tratamiento para la Tuberculosis (TB) activa ,
  • una prueba QuantiFERON(R)-TB Gold indeterminada, a menos que le siga un PPD negativo posterior o una prueba QuantiFERON(R)-TB Gold negativa, así como una consulta y autorización del departamento local de enfermedades infecciosas (ID).
• Infecciones bacterianas, virales, fúngicas u oportunistas activas, recientes o en curso, que requieran tratamiento antiinfeccioso sistémico;
• Evidencia de infección actual o previa con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B [según la evaluación de HBsAg y anti-hepatitis B core antigen (HBc) Ab] o hepatitis C [según la evaluación del virus de la hepatitis C (anti-HCV) Ab];
• Genomas de EBV o citomegalovirus (CMV) circulantes detectables o infección activa;
• Infección crónica que actualmente está siendo tratada con terapia antiinfecciosa supresiva, que incluye pero no se limita a tuberculosis, pneumocystis, CMV, herpes zoster y micobacterias atípicas, con la excepción de infecciones orolabiales históricas o cutáneas localizadas por herpes simple tratadas con antivirales supresores. terapia;
• Recepción de una vacuna viva atenuada dentro de los 12 meses anteriores a la selección;
• Neoplasias malignas concomitantes o antecedentes de neoplasias malignas, con la excepción del carcinoma de células basales de la piel completamente tratado;
• El embarazo;
• Lactando o amamantando;

• No quiere o no puede usar métodos anticonceptivos confiables:

  • Para mujeres en edad fértil, desde cuatro semanas antes del Día 0 hasta

    1 año después de la dosificación de Treg;

  • Para los hombres, desde el día de la infusión de Treg (visita inicial) hasta tres meses después de la infusión de Treg.
• Uso de un medicamento terapéutico en investigación u otros medicamentos biológicos, excepto rituximab, en los últimos 90 días o 5 semividas antes de la selección, lo que sea mayor;

• Condición médica concomitante que pone al sujeto en riesgo al participar en este estudio, que incluye pero no se limita a:

  • otra enfermedad o afección autoinmunitaria sistémica grave (además del pénfigo) que requiera tratamiento inmunosupresor sistémico (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren primario, vasculitis primaria, psoriasis, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante e inflamación intestinal enfermedad), o
  • enfermedad renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, pulmonar, cardíaca o neurológica grave, progresiva o mal controlada, o
  • antecedentes de infección significativa o infección recurrente que, en opinión del investigador, pone al sujeto en riesgo al participar en este estudio, o
  • cualquier otra condición médica concomitante que, en opinión del investigador, ponga al sujeto en riesgo al participar en este estudio.
• Comorbilidades que requieren terapia con glucocorticoides, incluidas aquellas que han requerido tres o más ciclos de glucocorticoides sistémicos en los 12 meses anteriores;
• Actual o historial dentro del último año de abuso de sustancias; o
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.