Células T reguladoras policlonais (PolyTregs) para pênfigo

Critério de inclusão:

• Capacidade de fornecer consentimento informado;
• Diagnóstico de pênfigo vulgar (PV) ou pênfigo foliáceo (PF), definido por coloração H&E (por exemplo, hemotoxilina e eosina) e coloração por imunofluorescência direta da biópsia de pele a qualquer momento antes da inscrição;
• Pênfigo tratado com corticosteroides sistêmicos nos 2 anos anteriores à triagem (histórico ou atual) ou tratado com rituximabe ≥ 12 meses antes da triagem;

• Presença de:

  • anticorpos anti-Dsg3 (>20,0 U/ml) na visita de triagem compatível com o diagnóstico de pênfigo vulgar ou,
  • anticorpos anti-Dsg1 (>20,0 U/ml) na visita de triagem compatível com o diagnóstico de pênfigo foliáceo.
• Ativo de PV ou FP conforme definido pelo Índice de Área de Doença de Pênfigo (PDAI) pontuação de atividade geral 3-10 na visita de triagem e pontuação de atividade geral PDAI 1-12 na visita inicial;
• Teste positivo para anticorpo do vírus Epstein-Barr (EBV);
• Acesso venoso adequado para suporte de coleta de 400 ml de sangue total e infusão de terapia experimental; e
• Uma contagem absoluta de Treg de ≥ 42 células/μL dentro de 6 semanas antes da coleta de sangue total na Semana -2 (ou seja, 2 semanas antes da Infusão de PolyTreg planejada).

Critério de exclusão:

• Início de corticoterapia sistêmica, dose de prednisona > 25 mg/d (ou equivalente) ou alteração da dose de prednisona nas 4 semanas anteriores à triagem;

• Adição de um novo medicamento ou alteração na dose de qualquer medicamento de base usado para tratar qualquer aspecto do pênfigo dentro dos prazos listados abaixo. Especificamente:

  • metotrexato, micofenolato de mofetil, ácido micofenólico, azatioprina, ciclosporina ou dapsona nas 6 semanas anteriores à triagem ou no tempo entre a triagem e a infusão do medicamento em estudo,
  • Imunoglobulina intravenosa (IVIG) dentro de 12 semanas antes da triagem ou no tempo entre a triagem e a infusão do medicamento do estudo (os indivíduos em IVIG devem estar em dose estável por pelo menos 12 semanas antes da triagem),
  • tratamento com ciclofosfamida dentro de 12 semanas antes da triagem ou no tempo entre a triagem e a infusão da droga em estudo.

• Doses de medicamentos de base na triagem:

  • metotrexato > 25 mg/semana,
  • micofenolato de mofetil > 3000 mg/d,
  • ácido micofenólico > 1080 mg/bid,
  • azatioprina > 200 mg/d,
  • ciclosporina > 2 mg/kg/d,
  • dapsona >250 mg/dia, ou
  • imunoglobulina intravenosa (IVIG) > 4mg/kg mensalmente.
• Uso de rituximabe nos 12 meses anteriores à triagem;
• Mudança na frequência de dosagem, concentração ou área de superfície aplicada de esteroides tópicos e/ou inibidores tópicos de calcineurina dentro de 2 semanas antes da triagem;
• Pênfigo paraneoplásico;
• Pênfigo eritematoso;
• Pênfigo vegetante;
• Pênfigo de imunoglobulina A (IgA);
• Pênfigo induzido por drogas;
• Doação de sangue dentro de 10 semanas antes da visita inicial (Dia 0);
• Hemoglobina < 10 g/dL;
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 3.000/ mm^3 (equivalente a < 3 x10^9/L);
• Contagem de linfócitos < 800/mm^3 (equivalente a < 0,8 x10^9/L);
• Contagem absoluta de neutrófilos < 1.500/mm^3 (equivalente a < 1,5 x10^9/L);
• Plaquetas < 100.000/mm^3 (equivalente a < 100 x 10^9/L);
• Teste de função hepática [aspartato aminotransferase (AST)], alanina aminotransferase (ALT) ou fosfatase alcalina (ALK)] resultados ≥ 2 vezes o limite superior do normal (LSN);
• Bilirrubina direta > LSN;
• Doença renal terminal [taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 20 ml/min/1,73m^2 usando a equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)];

• Em ou dentro de três meses de triagem:

  • um teste QuantiFERON(R)-TB Gold positivo ou teste cutâneo de tuberculina (PPD) derivado de proteína purificada positivo [> 5 mm de endurecimento, independentemente da administração da vacina Bacille Calmette Guerin (BCG)] a menos que a conclusão do tratamento tenha sido documentada para tuberculose ativa (TB) ,
  • um teste QuantiFERON (R)-TB Gold indeterminado, a menos que seja seguido por um PPD negativo subsequente ou teste QuantiFERON (R)-TB Gold negativo, bem como uma consulta e liberação pelo departamento local de doenças infecciosas (ID).
• Infecções bacterianas, virais, fúngicas ou oportunistas ativas recentes ou contínuas que requerem terapia anti-infecciosa sistêmica;
• Evidência de infecção atual ou anterior com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B [conforme avaliado por HBsAg e antígeno central anti-hepatite B (HBc) Ab] ou hepatite C [avaliado por anti-vírus da hepatite C (anti-HCV) Ab];
• Genomas circulantes detectáveis ​​de EBV ou citomegalovírus (CMV) ou infecção ativa;
• Infecção crônica que está sendo tratada atualmente com terapia anti-infecciosa supressiva, incluindo, entre outros, tuberculose, pneumocistose, CMV, herpes zoster e micobactérias atípicas, com exceção de infecções orolabiais ou cutâneas localizadas por herpes simples tratadas com antivirais supressores terapia;
• Recebimento de vacina viva atenuada até 12 meses antes da triagem;
• Malignidades concomitantes ou história de malignidade, com exceção de carcinoma basocelular da pele completamente tratado;
• Gravidez;
• Lactantes ou amamentando;

• Não quer ou não pode usar método(s) confiável(is) de contracepção:

  • Para mulheres com potencial para engravidar, de quatro semanas antes do Dia 0 até

    1 ano após a administração de Treg;

  • Para homens, desde o dia da infusão de Treg (visita inicial) até três meses após a infusão de Treg.
• Uso de um medicamento terapêutico em investigação ou outros medicamentos biológicos, exceto rituximabe, nos últimos 90 dias ou 5 meias-vidas antes da triagem, o que for maior;

• Condição médica concomitante que coloca o sujeito em risco ao participar deste estudo, incluindo, entre outros:

  • outra doença ou condição autoimune sistêmica grave (além do pênfigo) que requer terapia imunossupressora sistêmica (por exemplo, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico (LES), esclerose sistêmica, síndrome de Sjögren primária, vasculite primária, psoríase, esclerose múltipla, espondilite anquilosante e intestino inflamatório doença) ou
  • doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, pulmonar, cardíaca ou neurológica grave, progressiva ou mal controlada, ou
  • história de infecção significativa ou infecção recorrente que, na opinião do investigador, coloca o sujeito em risco ao participar deste estudo, ou
  • qualquer outra condição médica concomitante que, na opinião do investigador, coloque o sujeito em risco ao participar deste estudo.
• Comorbidades que requerem terapia com glicocorticóides, incluindo aquelas que exigiram três ou mais cursos de glicocorticóides sistêmicos nos últimos 12 meses;
• Atual ou história no último ano de abuso de substâncias; ou
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.