Поликлональные регуляторные Т-клетки (PolyTregs) при пузырчатке

Критерии включения:

• Возможность дать информированное согласие;
• Диагноз обыкновенной пузырчатки (PV) или листовидной пузырчатки (PF), определяемый окрашиванием H&E (например, гемотоксилином и эозином) и прямым иммунофлуоресцентным окрашиванием биопсии кожи в любое время до включения;
• Пузырчатка лечилась системными кортикостероидами в течение 2 лет до скрининга (в прошлом или текущем) или лечилась ритуксимабом ≥ 12 месяцев до скрининга;

• Присутствие:

  • антитела анти-Dsg3 (>20,0 Ед/мл) при скрининговом визите, согласующемся с диагнозом вульгарной пузырчатки, или,
  • антитела анти-Dsg1 (>20,0 Ед/мл) при скрининговом визите, согласующемся с диагнозом листовидной пузырчатки.
• Активность PV или PF, как определено индексом области заболевания пузырчаткой (PDAI), общая оценка активности 3-10 при скрининговом посещении и общая оценка активности PDAI 1-12 при исходном визите;
• Положительный тест на антитела к вирусу Эпштейна-Барр (EBV);
• Адекватный венозный доступ для забора 400 мл цельной крови и инфузии исследуемой терапии; и
• Абсолютное количество Treg ≥ 42 клеток/мкл в течение 6 недель до сбора цельной крови на неделе -2 (т. е. за 2 недели до запланированной инфузии PolyTreg).

Критерий исключения:

• Начало терапии системными кортикостероидами, доза преднизолона > 25 мг/сут (или эквивалент) или изменение дозы преднизолона в течение 4 недель до скрининга;

• Добавление нового лекарства или изменение дозы любого основного лекарства, используемого для лечения любого аспекта пузырчатки, в сроки, указанные ниже. Конкретно:

  • метотрексат, микофенолата мофетил, микофеноловая кислота, азатиоприн, циклоспорин или дапсон в течение 6 недель до скрининга или в период между скринингом и инфузией исследуемого препарата,
  • внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) в течение 12 недель до скрининга или в период между скринингом и инфузией исследуемого препарата (субъекты, получающие ВВИГ, должны находиться на стабильной дозе в течение как минимум 12 недель до скрининга),
  • лечение циклофосфамидом в течение 12 недель до скрининга или в период между скринингом и инфузией исследуемого препарата.

• Дозы фоновых препаратов при скрининге:

  • метотрексат > 25 мг/нед,
  • микофенолата мофетил > 3000 мг/сутки,
  • микофеноловая кислота > 1080 мг/сут,
  • азатиоприн > 200 мг/сут,
  • циклоспорин > 2 мг/кг/сут,
  • дапсон >250 мг/сут или
  • внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) > 4 мг/кг в месяц.
• Использование ритуксимаба в течение 12 месяцев до скрининга;
• Изменение частоты дозирования, концентрации или площади поверхности применения местных стероидов и/или местных ингибиторов кальциневрина в течение 2 недель до скрининга;
• Паранеопластическая пузырчатка;
• красная пузырчатка;
• вегетативная пузырчатка;
• Иммуноглобулин А (IgA) при пузырчатке;
• Лекарственная пузырчатка;
• Сдача крови в течение 10 недель до исходного визита (день 0);
• Гемоглобин < 10 г/дл;
• Количество лейкоцитов (WBC) <3000/мм^3 (эквивалентно <3 x10^9/л);
• Количество лимфоцитов < 800/мм ^ 3 (эквивалентно < 0,8 x 10 ^ 9 / л);
• Абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мм ^ 3 (эквивалентно < 1,5 x 10 ^ 9 / л);
• Тромбоциты < 100 000/мм^3 (эквивалентно < 100 x 10^9/л);
• Результаты функционального теста печени [аспартатаминотрансфераза (АСТ)], аланинаминотрансфераза (АЛТ) или щелочная фосфатаза (АЛК)] в ≥ 2 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН);
• Прямой билирубин > ВГН;
• Терминальная стадия почечной недостаточности [расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 20 мл/мин/1,73 м^2 с использованием уравнения Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI)];

• Во время или в течение трех месяцев после скрининга:

  • положительный тест QuantiFERON(R)-TB Gold или положительный кожный туберкулиновый тест с очищенным протеином (PPD) [>5 мм индурация, независимо от введения вакцины Bacille Calmette Guerin (BCG)], если завершение лечения не было задокументировано для активного туберкулеза (ТБ) ,
  • неопределенный тест QuantiFERON (R)-TB Gold, за исключением случаев, когда последует отрицательный PPD или отрицательный тест QuantiFERON(R)-TB Gold, а также консультация и разрешение местного инфекционного отделения (ID).
• Недавние или текущие активные бактериальные, вирусные, грибковые или условно-патогенные инфекции, требующие системной противоинфекционной терапии;
• Доказательства текущей или предшествующей инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В [по оценке HBsAg и антител к коровому антигену гепатита В (HBc)] или гепатита С [по оценке анти-вируса гепатита С (анти-HCV) Аб];
• Обнаруживаемые циркулирующие геномы ВЭБ или цитомегаловируса (ЦМВ) или активная инфекция;
• Хроническая инфекция, которая в настоящее время лечится супрессивной противоинфекционной терапией, включая, помимо прочего, туберкулез, пневмоцисту, цитомегаловирус, опоясывающий герпес и атипичные микобактерии, за исключением исторически сложившейся ротогубной или локализованной кожной инфекции простого герпеса, которую лечили супрессивной противовирусной терапией. терапия;
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 12 месяцев до скрининга;
• Сопутствующие злокачественные новообразования или злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением полностью пролеченного базальноклеточного рака кожи;
• Беременность;
• Кормящие или кормящие грудью;

• Нежелание или неспособность использовать надежный метод(ы) контрацепции:

  • Для женщин детородного возраста, от четырех недель до дня 0 до

    через 1 год после введения Treg;

  • Для мужчин: со дня введения Treg (исходное посещение) до трех месяцев после введения Treg.
• Использование исследуемого терапевтического препарата или других биологических препаратов, кроме ритуксимаба, в течение последних 90 дней или 5 периодов полувыведения до скрининга, в зависимости от того, что больше;

• Сопутствующее заболевание, которое подвергает субъекта риску при участии в этом исследовании, включая, помимо прочего:

  • другое тяжелое системное аутоиммунное заболевание или состояние (кроме пузырчатки), требующее системной иммуносупрессивной терапии (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), системный склероз, первичный синдром Шегрена, первичный васкулит, псориаз, рассеянный склероз, анкилозирующий спондилит и воспаление кишечника заболевание) или
  • тяжелые, прогрессирующие или плохо контролируемые почечные, печеночные, гематологические, желудочно-кишечные, легочные, сердечные или неврологические заболевания, или
  • история серьезной инфекции или рецидивирующей инфекции, которая, по мнению исследователя, подвергает субъекта риску при участии в этом исследовании, или
  • любое другое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает субъекта риску при участии в этом исследовании.
• Сопутствующие заболевания, требующие терапии глюкокортикоидами, в том числе требующие трех и более курсов системных глюкокортикоидов в течение предшествующих 12 месяцев;
• Текущая или история злоупотребления психоактивными веществами в течение последнего года; или
• Неспособность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.