Polyklonala regulatoriska T-celler (PolyTregs) för Pemphigus

Inklusionskriterier:

• Förmåga att ge informerat samtycke;
• Diagnos av Pemphigus Vulgaris (PV) eller Pemphigus Foliaceus (PF), definierad av H&E-färgning (t.ex. Haemotoxylin och Eosin) och direkt immunfluorescensfärgning av hudbiopsi när som helst före inskrivning;
• Pemphigus behandlad med systemiska kortikosteroider inom 2 år före screening (historisk eller aktuell), eller behandlad med rituximab ≥ 12 månader före screening;

• Närvaro av:

  • anti-Dsg3-antikroppar (>20,0 U/ml) vid screeningbesök som överensstämmer med diagnosen pemphigus vulgaris eller,
  • anti-Dsgl-antikroppar (>20,0 U/ml) vid screeningbesök i överensstämmelse med diagnosen pemphigus foliaceus.
• Aktiv av PV eller PF enligt definition av Pemphigus Disease Area Index (PDAI) övergripande aktivitetspoäng 3-10 vid screeningbesök och PDAI övergripande aktivitetspoäng 1-12 vid baslinjebesök;
• Positivt test för Epstein-Barr Virus (EBV) antikropp;
• Adekvat venös tillgång till stöd för dragning av 400 ml helblod och infusion av undersökningsterapi; och
• Ett absolut Treg-antal på ≥ 42 celler/μL inom 6 veckor före helblodssamling vid vecka -2 (dvs. 2 veckor före planerad PolyTreg-infusion).

Exklusions kriterier:

• Initiering av systemisk kortikosteroidbehandling, prednisondos > 25 mg/d (eller motsvarande) eller förändring av prednisondos inom 4 veckor före screening;

• Tillägg av en ny medicin, eller förändring av dosen av någon bakgrundsmedicin som används för att behandla någon aspekt av pemphigus inom de tidsramar som anges nedan. Specifikt:

  • metotrexat, mykofenolatmofetil, mykofenolsyra, azatioprin, ciklosporin eller dapson inom 6 veckor före screening eller under tiden mellan screening och studieläkemedelsinfusion,
  • intravenöst immunglobulin (IVIG) inom 12 veckor före screening eller under tiden mellan screening och studieläkemedelsinfusion (försökspersoner på IVIG måste ha stabil dos i minst 12 veckor före screening),
  • behandling med cyklofosfamid inom 12 veckor före screening eller under tiden mellan screening och studieläkemedelsinfusion.

• Doser av bakgrundsmedicin vid screening:

  • metotrexat > 25 mg/vecka,
  • mykofenolatmofetil > 3000 mg/d,
  • mykofenolsyra > 1080 mg/bid,
  • azatioprin > 200 mg/d,
  • cyklosporin > 2 mg/kg/d,
  • dapson >250 mg/d, eller
  • intravenöst immunglobulin (IVIG) > 4 mg/kg per månad.
• Användning av rituximab inom 12 månader före screening;
• Ändring i doseringsfrekvens, koncentration eller applicerad yta av topikala steroider och/eller topikala kalcineurinhämmare inom 2 veckor före screening;
• Paraneoplastisk pemfigus;
• Pemphigus erythematosus;
• Pemphigus vegetans;
• Immunoglobulin A (IgA) pemfigus;
• Läkemedelsinducerad pemfigus;
• Blodgivning inom 10 veckor före baslinjebesöket (dag 0);
• Hemoglobin < 10 g/dL;
• Antal vita blodkroppar (WBC) < 3 000/mm^3 (motsvarande < 3 x10^9/L);
• Lymfocytantal < 800/mm^3 (motsvarande < 0,8 x10^9/L);
• Absolut neutrofilantal < 1 500/mm^3 (motsvarande < 1,5 x10^9/L);
• Blodplättar < 100 000/mm^3 (motsvarande < 100 x 10^9/L);
• Leverfunktionstest [aspartataminotransferas (AST)], alaninaminotransferas (ALT) eller alkaliskt fosfatas (ALK)] resultat som är ≥ 2 gånger den övre normalgränsen (ULN);
• Direkt bilirubin > ULN;
• Njursjukdom i slutstadiet [uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m^2 använder ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)];

• Vid eller inom tre månader efter screening:

  • ett positivt QuantiFERON(R)-TB Gold-test eller positivt renat proteinderivat tuberkulinhudtest (PPD) [>5 mm induration, oavsett administrering av Bacille Calmette Guerin (BCG) vaccin] om inte avslutad behandling har dokumenterats för aktiv tuberkulos (TB) ,
  • ett obestämt QuantiFERON (R)-TB Gold-test såvida det inte följs av ett efterföljande negativt PPD- eller negativt QuantiFERON(R)-TB Gold-test samt en konsultation med och godkännande av lokal avdelning för infektionssjukdomar (ID).
• Nya eller pågående aktiva bakteriella, virala, svamp- eller opportunistiska infektioner som kräver systemisk anti-infektionsterapi;
• Bevis på aktuell eller tidigare infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B [bedömt med HBsAg och anti-hepatit B kärnantigen (HBc) Ab] eller hepatit C [bedömt med anti-hepatit C-virus (anti-HCV) Ab];
• Detekterbara cirkulerande EBV eller Cytomegalovirus (CMV) genom eller aktiv infektion;
• Kronisk infektion som för närvarande behandlas med suppressiv anti-infektionsterapi, inklusive men inte begränsat till tuberkulos, pneumocystis, CMV, herpes zoster och atypiska mykobakterier, med undantag för historiska orolabiala eller lokaliserade kutana herpes simplex-infektioner som behandlats med suppressiv antiviral terapi;
• Mottagande av ett levande försvagat vaccin inom 12 månader före screening;
• Samtidiga maligniteter eller tidigare maligniteter, med undantag för fullständigt behandlat basalcellscancer i huden;
• Graviditet;
• Ammande eller amning;

• Ovilliga eller oförmögna att använda tillförlitliga preventivmetoder:

  • För kvinnor i fertil ålder, från fyra veckor före dag 0 till och med

    1 år efter Treg-dosering;

  • För män, från dagen för Treg-infusion (baslinjebesök) till tre månader efter Treg-infusion.
• Användning av en terapeutisk undersökningsmedicin eller andra biologiska läkemedel förutom rituximab, inom de senaste 90 dagarna, eller 5 halveringstider före screening, beroende på vilket som är störst;

• Samtidigt medicinskt tillstånd som utsätter patienten för risk genom att delta i denna studie, inklusive men inte begränsat till:

  • en annan allvarlig, systemisk autoimmun sjukdom eller tillstånd (förutom pemfigus) som kräver systemisk immunsuppressiv terapi (t.ex. reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus (SLE), systemisk skleros, primär Sjögrens syndrom, primär vaskulit, psoriasis, ankylos skleros, multipel skleros och bowelitis. sjukdom), eller
  • allvarlig, progressiv eller dåligt kontrollerad njur-, lever-, hematologisk, gastrointestinal, pulmonell, hjärt- eller neurologisk sjukdom, eller
  • historia av betydande infektion eller återkommande infektion som, enligt utredarens åsikt, sätter försökspersonen i riskzonen genom att delta i denna studie, eller
  • något annat samtidig medicinskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, sätter försökspersonen i riskzonen genom att delta i denna studie.
• Samsjukligheter som kräver glukokortikoidbehandling, inklusive de som har krävt tre eller flera kurer av systemiska glukokortikoider under de senaste 12 månaderna;
• Aktuell eller historia under det senaste året av drogmissbruk; eller
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.