Polyklonale regulatorische T-Zellen (PolyTregs) für Pemphigus

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung;
• Diagnose von Pemphigus Vulgaris (PV) oder Pemphigus Foliaceus (PF), definiert durch H&E-Färbung (z. B. Hämotoxylin und Eosin) und direkte Immunfluoreszenzfärbung der Hautbiopsie zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme;
• Pemphigus, der innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening (historisch oder aktuell) mit systemischen Kortikosteroiden behandelt wurde oder ≥ 12 Monate vor dem Screening mit Rituximab behandelt wurde;

• Vorhandensein:

  • Anti-Dsg3-Antikörper (>20.0 U/ml) beim Screening-Besuch im Einklang mit der Diagnose von Pemphigus vulgaris oder,
  • Anti-Dsg1-Antikörper (>20.0 U/ml) beim Screening-Besuch im Einklang mit der Diagnose von Pemphigus foliaceus.
• Aktiv mit PV oder PF, wie durch Pemphigus Disease Area Index (PDAI) Gesamtaktivitätswert 3-10 beim Screening-Besuch und PDAI-Gesamtaktivitätswert 1-12 beim Ausgangsbesuch definiert;
• Positiver Test auf Epstein-Barr-Virus (EBV)-Antikörper;
• Adäquater venöser Zugang zur Unterstützung der Entnahme von 400 ml Vollblut und Infusion der Prüftherapie; Und
• Eine absolute Treg-Zahl von ≥ 42 Zellen/μl innerhalb von 6 Wochen vor der Vollblutentnahme in Woche -2 (d. h. 2 Wochen vor der geplanten PolyTreg-Infusion).

Ausschlusskriterien:

• Beginn einer systemischen Kortikosteroidtherapie, Prednison-Dosis > 25 mg/Tag (oder Äquivalent) oder Änderung der Prednison-Dosis innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening;

• Hinzufügen eines neuen Medikaments oder Änderung der Dosis eines Hintergrundmedikaments, das zur Behandlung eines Aspekts von Pemphigus innerhalb der unten aufgeführten Zeiträume verwendet wird. Speziell:

  • Methotrexat, Mycophenolatmofetil, Mycophenolsäure, Azathioprin, Cyclosporin oder Dapson innerhalb der 6 Wochen vor dem Screening oder in der Zeit zwischen dem Screening und der Infusion des Studienmedikaments,
  • intravenöses Immunglobulin (IVIG) innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening oder in der Zeit zwischen dem Screening und der Infusion des Studienmedikaments (Patienten mit IVIG müssen mindestens 12 Wochen vor dem Screening eine stabile Dosis erhalten),
  • Behandlung mit Cyclophosphamid innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening oder in der Zeit zwischen dem Screening und der Infusion des Studienmedikaments.

• Dosen von Hintergrundmedikamenten beim Screening:

  • Methotrexat > 25 mg/Woche,
  • Mycophenolatmofetil > 3000 mg/d,
  • Mycophenolsäure > 1080 mg/bid,
  • Azathioprin > 200 mg/d,
  • Cyclosporin > 2 mg/kg/d,
  • Dapson >250 mg/d,oder
  • intravenöses Immunglobulin (IVIG) > 4 mg/kg monatlich.
• Verwendung von Rituximab innerhalb der 12 Monate vor dem Screening;
• Änderung der Dosierungshäufigkeit, Konzentration oder aufgetragenen Oberfläche von topischen Steroiden und/oder topischen Calcineurin-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening;
• paraneoplastischer Pemphigus;
• Pemphigus erythematodes;
• Pemphigus-Vegetarier;
• Immunglobulin A (IgA)-Pemphigus;
• Arzneimittelinduzierter Pemphigus;
• Blutspende innerhalb von 10 Wochen vor dem Basisbesuch (Tag 0);
• Hämoglobin < 10 g/dl;
• Leukozytenzahl (WBC) < 3.000/mm^3 (entspricht < 3 x 10^9/l);
• Lymphozytenzahl < 800/mm^3 (entspricht < 0,8 x 10^9/L);
• Absolute Neutrophilenzahl < 1.500/mm^3 (entspricht < 1,5 x 10^9/L);
• Blutplättchen < 100.000/mm^3 (entspricht < 100 x 10^9/l);
• Leberfunktionstest [Aspartat-Aminotransferase (AST)], Alanin-Aminotransferase (ALT) oder alkalische Phosphatase (ALK)] Ergebnisse, die ≥ 2-mal der oberen Normgrenze (ULN) entsprechen;
• Direktes Bilirubin > ULN;
• Nierenerkrankung im Endstadium [geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m^2 unter Verwendung der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)];

• Bei oder innerhalb von drei Monaten nach dem Screening:

  • ein positiver QuantiFERON(R)-TB Gold-Test oder positiver gereinigter Proteinderivat-Tuberkulin-Hauttest (PPD) [>5 mm Verhärtung, unabhängig von der Verabreichung des Bacille Calmette Guerin (BCG)-Impfstoffs], es sei denn, der Abschluss der Behandlung wurde für aktive Tuberkulose (TB) dokumentiert ,
  • ein unbestimmter QuantiFERON(R)-TB-Gold-Test, es sei denn, es folgte ein anschließender negativer PPD- oder negativer QuantiFERON(R)-TB-Gold-Test sowie eine Beratung und Freigabe durch die örtliche Abteilung für Infektionskrankheiten (ID).
• Kürzliche oder anhaltende aktive bakterielle, virale, Pilz- oder opportunistische Infektionen, die eine systemische antiinfektiöse Therapie erfordern;
• Nachweis einer aktuellen oder früheren Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B [wie durch HBsAg und Anti-Hepatitis-B-Core-Antigen (HBc) Ab bestimmt] oder Hepatitis C [wie durch Anti-Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV) bestimmt Ab];
• Nachweisbare zirkulierende EBV- oder Cytomegalovirus (CMV)-Genome oder aktive Infektion;
• Chronische Infektion, die derzeit mit einer supprimierenden antiinfektiösen Therapie behandelt wird, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose, Pneumocystis, CMV, Herpes zoster und atypische Mykobakterien, mit Ausnahme von historischen orolabialen oder lokalisierten kutanen Herpes-simplex-Infektionen, die mit supprimierenden antiviralen Mitteln behandelt werden Therapie;
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening;
• Begleitende maligne Erkrankungen oder maligne Erkrankungen in der Anamnese, mit Ausnahme eines vollständig behandelten Basalzellkarzinoms der Haut;
• Schwangerschaft;
• Stillen oder Stillen;

• Nicht bereit oder nicht in der Lage, zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden:

  • Für Frauen im gebärfähigen Alter ab vier Wochen vor Tag 0 bis

    1 Jahr nach Treg-Dosierung;

  • Bei Männern ab dem Tag der Treg-Infusion (Ausgangsuntersuchung) bis drei Monate nach der Treg-Infusion.
• Verwendung eines therapeutischen Prüfmedikaments oder anderer biologischer Medikamente außer Rituximab innerhalb der letzten 90 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor dem Screening, je nachdem, welcher Wert größer ist;

• Begleiterkrankungen, die den Probanden durch die Teilnahme an dieser Studie einem Risiko aussetzen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • eine andere schwere systemische Autoimmunerkrankung oder ein anderer Zustand (neben Pemphigus), der eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert (z. B. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes (SLE), systemische Sklerose, primäres Sjögren-Syndrom, primäre Vaskulitis, Psoriasis, multiple Sklerose, ankylosierende Spondylitis und entzündliche Darmerkrankungen). Krankheit) bzw
  • schwere, fortschreitende oder schlecht kontrollierte Nieren-, Leber-, hämatologische, gastrointestinale, pulmonale, kardiale oder neurologische Erkrankungen oder
  • Vorgeschichte einer signifikanten Infektion oder wiederkehrenden Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes das Subjekt durch die Teilnahme an dieser Studie einem Risiko aussetzt, oder
  • jeder andere begleitende medizinische Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes den Probanden durch die Teilnahme an dieser Studie einem Risiko aussetzt.
• Komorbiditäten, die eine Glukokortikoidtherapie erfordern, einschließlich solcher, die innerhalb der letzten 12 Monate drei oder mehr Behandlungen mit systemischen Glukokortikoiden erfordert haben;
• Aktueller oder vergangener Drogenmissbrauch innerhalb des letzten Jahres; oder
• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.