Polyklonální regulační T buňky (PolyTregs) pro Pemphigus

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout informovaný souhlas;
• Diagnostika Pemphigus Vulgaris (PV) nebo Pemphigus Foliaceus (PF), definovaná H&E barvením (např. Haemotoxylin a Eosin) a přímým imunofluorescenčním barvením kožní biopsie kdykoli před zařazením;
• Pemphigus léčený systémovými kortikosteroidy během 2 let před screeningem (historickým nebo současným) nebo léčený rituximabem ≥ 12 měsíců před screeningem;

• Přítomnost:

  • anti-Dsg3 protilátky (>20,0 U/ml) při screeningové návštěvě v souladu s diagnózou pemphigus vulgaris nebo,
  • anti-Dsgl protilátky (>20,0 U/ml) při screeningové návštěvě v souladu s diagnózou pemphigus foliaceus.
• Aktivní na PV nebo PF, jak je definováno celkovým skóre aktivity indexu Pemphigus Disease Area (PDAI) 3-10 při screeningové návštěvě a skóre celkové aktivity PDAI 1-12 při základní návštěvě;
• Pozitivní test na protilátky proti viru Epstein-Barrové (EBV);
• Adekvátní žilní přístup k podpoře odběru 400 ml plné krve a infuze hodnocené terapie; a
• Absolutní počet Treg ≥ 42 buněk/μl během 6 týdnů před odběrem plné krve v týdnu -2 (tj. 2 týdny před plánovanou infuzí PolyTreg).

Kritéria vyloučení:

• Zahájení systémové léčby kortikosteroidy, dávka prednisonu > 25 mg/den (nebo ekvivalent) nebo změna dávky prednisonu během 4 týdnů před screeningem;

• Přidání nového léku nebo změna dávky jakéhokoli základního léku používaného k léčbě jakéhokoli aspektu pemfigu v níže uvedených časových rámcích. konkrétně:

  • methotrexát, mykofenolát mofetil, kyselina mykofenolová, azathioprin, cyklosporin nebo dapson během 6 týdnů před screeningem nebo v době mezi screeningem a infuzí studovaného léku,
  • intravenózní imunoglobulin (IVIG) během 12 týdnů před screeningem nebo v době mezi screeningem a infuzí studovaného léku (subjekty na IVIG musí mít stabilní dávku po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem),
  • léčba cyklofosfamidem během 12 týdnů před screeningem nebo v době mezi screeningem a infuzí studovaného léku.

• Dávky základních léků při screeningu:

  • methotrexát > 25 mg/týden,
  • mykofenolát mofetil > 3000 mg/den,
  • kyselina mykofenolová > 1080 mg/bid,
  • azathioprin > 200 mg/den,
  • cyklosporin > 2 mg/kg/den,
  • dapson >250 mg/d, popř
  • intravenózní imunoglobulin (IVIG) > 4 mg/kg měsíčně.
• Použití rituximabu během 12 měsíců před screeningem;
• Změna frekvence dávkování, koncentrace nebo aplikovaného povrchu topických steroidů a/nebo topických inhibitorů kalcineurinu během 2 týdnů před screeningem;
• paraneoplastický pemfigus;
• Pemphigus erythematodes;
• Pemphigus vegetans;
• Imunoglobulinový A (IgA) pemfigus;
• pemfigus vyvolaný léky;
• Darování krve během 10 týdnů před základní návštěvou (den 0);
• Hemoglobin < 10 g/dl;
• počet bílých krvinek (WBC) < 3 000/ mm^3 (ekvivalent < 3 x10^9/l);
• Počet lymfocytů < 800/mm^3 (ekvivalent < 0,8 x 10^9/L);
• Absolutní počet neutrofilů < 1 500/mm^3 (ekvivalent < 1,5 x 10^9/l);
• Krevní destičky < 100 000/mm^3 (ekvivalent < 100 x 10^9/L);
• Výsledky jaterních testů [aspartátaminotransferáza (AST)], alaninaminotransferáza (ALT) nebo alkalická fosfatáza (ALK)] jsou ≥ 2násobkem horní hranice normálu (ULN);
• Přímý bilirubin > ULN;
• Konečné stadium onemocnění ledvin [odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m^2 za použití rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI)];

• Při nebo do tří měsíců od screeningu:

  • pozitivní test QuantiFERON(R)-TB Gold nebo pozitivní tuberkulínový kožní test purifikovaných proteinových derivátů (PPD) [>5mm zatvrdnutí, bez ohledu na podání vakcíny Bacille Calmette Guerin (BCG)], pokud nebylo zdokumentováno dokončení léčby pro aktivní tuberkulózu (TB) ,
  • neurčitý test QuantiFERON(R)-TB Gold, pokud nebude následovat následný negativní PPD nebo negativní test QuantiFERON(R)-TB Gold, stejně jako konzultace a schválení místním infekčním oddělením (ID).
• Nedávné nebo probíhající aktivní bakteriální, virové, plísňové nebo oportunní infekce vyžadující systémovou antiinfekční léčbu;
• Důkaz o současné nebo předchozí infekci virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B [podle hodnocení HBsAg a jádrového antigenu hepatitidy B (HBc) Ab] nebo hepatitidy C [podle hodnocení virem hepatitidy C (anti-HCV) Ab];
• Detekovatelné genomy EBV nebo cytomegaloviru (CMV) nebo aktivní infekce;
• Chronická infekce, která je v současné době léčena supresivní antiinfekční terapií, včetně, ale bez omezení, tuberkulózy, pneumocystis, CMV, herpes zoster a atypických mykobakterií, s výjimkou historických orolabiálních nebo lokalizovaných kožních infekcí herpes simplex léčených supresivními antivirotiky terapie;
• Příjem živé atenuované vakcíny během 12 měsíců před screeningem;
• Současné malignity nebo malignity v anamnéze, s výjimkou kompletně léčeného bazaliomu kůže;
• Těhotenství;
• Kojení nebo kojení;

• Neochota nebo neschopnost používat spolehlivou metodu(y) antikoncepce:

  • U žen ve fertilním věku od čtyř týdnů před dnem 0 až do

    1 rok po podání Treg;

  • U mužů ode dne infuze Treg (základní návštěva) do tří měsíců po infuzi Treg.
• Použití hodnocené terapeutické medikace nebo jiné biologické medikace kromě rituximabu během posledních 90 dnů nebo 5 poločasů před screeningem, podle toho, která hodnota je větší;

• Doprovodný zdravotní stav, který vystavuje subjekt riziku účastí v této studii, mimo jiné včetně:

  • jiné závažné systémové autoimunitní onemocnění nebo stav (kromě pemfigu) vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu (např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes (SLE), systémová skleróza, primární Sjogrenův syndrom, primární vaskulitida, psoriáza, roztroušená skleróza, ankylozující spondylitida nemoc), popř
  • těžké, progresivní nebo špatně kontrolované ledvinové, jaterní, hematologické, gastrointestinální, plicní, srdeční nebo neurologické onemocnění nebo
  • anamnéza významné infekce nebo rekurentní infekce, která podle názoru zkoušejícího vystavuje subjekt riziku účastí v této studii, nebo
  • jakýkoli jiný doprovodný zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího vystavuje subjekt riziku účastí v této studii.
• Komorbidity vyžadující léčbu glukokortikoidy, včetně těch, které vyžadovaly tři nebo více cyklů systémových glukokortikoidů během předchozích 12 měsíců;
• Současné užívání návykových látek nebo jeho historie za poslední rok; nebo
• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy.