Lo studio randomizzato BOMP-AID di Basilea (BOMP-AID)

Il delirio è una sindrome neurocomportamentale che si sviluppa frequentemente nel contesto postoperatorio e/o in terapia intensiva. L'incidenza di pazienti anziani che sviluppano delirio durante la degenza ospedaliera varia dal 10 all'80%. Il delirium è stato descritto per la prima volta più di mezzo secolo fa nella popolazione cardiochirurgica, dove era già stato scoperto come uno stato che poteva essere accompagnato da gravi complicanze come il prolungamento della degenza in terapia intensiva e ospedaliera, la ridotta qualità della vita e l'aumento della mortalità. Inoltre, la durata del delirio è associata a una peggiore funzione cognitiva a lungo termine nella popolazione generale in terapia intensiva. Questa esperienza a lungo termine con il delirio suggerisce un'elevata responsabilità socioeconomica ed è stata al centro di molti studi. A causa dell'origine multifattoriale del delirio, ci sono diverse ma non incontestabili opzioni per la prevenzione e il trattamento sintomatico. Complessivamente, il delirio rappresenta un onere elevato non solo per il paziente ei suoi familiari, ma anche per l'équipe medica che mira a prevenire il delirio postoperatorio per evitare le gravi conseguenze ad esso associate.

Le suddette conseguenze del delirio si osservano in tutti e tre i sottotipi: ipoattivo, iperattivo e misto. Sono stati condotti molti studi per prevenire e curare il delirio iperattivo e misto. Il delirio ipoattivo, suggerito come la forma più frequente di delirio, è un caso diverso: poiché corrisponde a un paziente che è calmo e come tale non causa alcun danno o disagio a se stesso o all'equipe medica premurosa, porta anche a due grossi problemi. Innanzitutto, è già noto che il delirio ipoattivo è difficile da rilevare. In secondo luogo, poiché i pazienti con delirio ipoattivo sono calmi o addirittura addormentati per la maggior parte del tempo, questo sottotipo di delirio non va di pari passo con lo stesso bisogno di diventare attivi per prevenire danni. Inoltre, il trattamento farmacologico di solito affronta il delirio iperattivo e misto nelle procedure operative standard, mentre il trattamento del delirio ipoattivo rimane di supporto. Mancano opzioni di trattamento farmacologico per il delirio ipoattivo. Poiché i pazienti con delirio ipoattivo soffrono di un ritmo circadiano disturbato, i ricercatori suggeriscono che la somministrazione di melatonina è una possibilità promettente in questi pazienti per ridurre la durata del delirio e ridurne la gravità. Precedenti indagini hanno confermato la perdita del ritmo della melatonina in pazienti che avevano sviluppato delirio ragionando così l'ipotesi dello studio. Da notare che la melatonina deve essere studiata per la prevenzione del delirio in terapia intensiva in uno studio australiano, poiché il potenziale della cronoterapia per ridurre l'incidenza del delirio è stato suggerito in un articolo pubblicato di recente. La somministrazione di dexmedetomidina per trattare il ritmo circadiano disturbato in pazienti in terapia intensiva con delirio iperattivo e misto sarà studiata in uno degli attuali studi dei ricercatori, ma a causa della sua natura sedativa chiaramente non rappresenta un'opzione terapeutica per il delirio ipoattivo.

Lo scopo dello studio BOMP-AID è valutare la superiorità della melatonina rispetto al placebo per il trattamento del delirio ipoattivo in terapia intensiva. L'ipotesi dello studio si basa sul presupposto che la melatonina rispetto al placebo (lattosio monoidrato, polvere di cellulosa, magnesio stearato (Ph. Eur.), cellulosa mocrocristallina) somministrata di notte ripristina un normale ritmo circadiano, diminuendo così la durata del delirio e riducendo la trasmissione ad una forma di delirio agitato.

Gli investigatori vorrebbero reclutare 190 pazienti subito dopo la diagnosi di delirio ipoattivo. La somministrazione potrebbe dover essere ripetuta più volte per ottenere la risoluzione del delirio.

Dopo la prima somministrazione di melatonina o placebo alle 20:00 gli investigatori devono seguire la procedura operativa standard per il delirio ipoattivo per l'ulteriore trattamento del delirio durante il giorno. In caso di delirio misto precedentemente non diagnosticato, gli investigatori sono costretti a seguire la procedura operativa standard per il delirio misto che include la somministrazione di aloperidolo, quetiapina o trazodone. Durante le ore notturne consecutive la sostanza in studio randomizzata verrà somministrata nuovamente se indicato. Quest'ultimo consentirà agli investigatori di rilevare chiaramente l'accorciamento suggerito della durata del delirio nella coorte in cui la melatonina viene utilizzata come agente di trattamento. Verrà registrato l'eventuale utilizzo di farmaci per il trattamento di forme diverse dall'ipoattività.

L'outcome primario è la durata del delirium in turni di 8 ore ciascuno. A causa della difficile diagnosi di delirio ipoattivo, i ricercatori considereranno quelli con un punteggio ICDSC> 2 (delirio subsindromico) e punteggio RASS (Richmond Agitation Sedation Scale) <0 in assenza di coma indotto come ammissibili per l'inclusione nello studio. Se i pazienti rivelano un punteggio ICDSC > 2 e un punteggio RASS < 0, un membro del team dello studio valuterà il paziente secondo i criteri del delirio del DSM-V REF] per l'inclusione definitiva nello studio. La fine del delirio sarà definita come la fine dell'ultimo turno con un ICDSC > 2 e un punteggio RASS < 0 che precede un minimo di due turni successivi con un ICDSC < 3.

Gli esiti secondari possono essere elencati come segue:

• Giorni senza delirium a 28 giorni dopo l'inclusione nello studio
• Morte fino al giorno 28, giorno 90 e giorno 365 dal ricovero in terapia intensiva
• Numero di giorni di ventilazione
• Durata della degenza in terapia intensiva (ore)
• Durata della degenza ospedaliera (giorni)
• Qualità del sonno, valutata dal Richards-Campbell Sleep Questionnaire (RCSQ; punteggio totale)

Poiché la melatonina non ha effetti collaterali importanti noti, l'evidenza del suo modo di funzionare nel corpo umano suggerisce fortemente un elevato beneficio per il trattamento del delirio ipoattivo che va di pari passo con un maggiore comfort e sicurezza anche per i pazienti critici. Non sono previsti eventi avversi gravi dal suo uso in pazienti deliranti dopo un attento arruolamento seguendo i criteri di esclusione dei ricercatori.

Altre misure di esito:

I seguenti risultati sono misurati dagli smartwatch. Gli smartwatch verranno attaccati mezz'ora prima della somministrazione del farmaco (07:30) e lasciati attaccati il ​​più a lungo possibile, ma almeno fino alle 6:00 di ogni giorno del periodo di studio.

Le seguenti valutazioni dello smartwatch si basano sull'attività (conteggi/min):

• Durata del sonno per notte (minuti) definita come il periodo da luci spente a luci accese
• Numero di interruzioni del sonno (numero di periodi consecutivi di 5 minuti di attività >0)
• L'ampiezza relativa (AR) calcolata dal rapporto tra il periodo di 10 ore più attivo (M10) e il periodo di 5 ore meno attivo (L5) lungo il profilo medio di 24 ore (la valutazione dipende dalla collaborazione del paziente durante il giorno con il mantenimento lo smartwatch allegato)
• Stabilità intergiornaliera (IS), che quantifica l'invariabilità giorno per giorno, ovvero quanto bene il ciclo sonno-veglia è sincronizzato con segnali ambientali presumibilmente stabili. Le informazioni sulla tempistica derivano dalla determinazione dell'inizio delle 5 ore con meno attività (inizio L5) e dell'inizio delle 10 ore con più attività (inizio M10).

Inoltre, verrà registrata la temperatura del polso/pelle (gradi/min) per valutare il grado di rilassamento (cioè la differenza in gradi Celsius al minuto tra le regioni cutanee distali (dita, piedi, ecc.) e le regioni cutanee prossimali (clavicolare, sterno, ecc.).

Azione supplementare:

Per valutare il follow-up a lungo termine dei pazienti che hanno ricevuto la melatonina e confrontarlo con quelli che hanno ricevuto il placebo, eseguiremo un follow-up a tre e dodici mesi dopo che il caso ospedaliero prevalente è stato ufficialmente chiuso (data di dimissione). Con questo follow-up, valuteremo le seguenti informazioni ugualmente a tre e dodici mesi (informazioni fornite dal paziente o dalla sua famiglia/persona di contatto):

• Morte dopo la dimissione dall'ospedale
• Riammissione in ospedale
• Questionario sulle attività della vita quotidiana (ADLQ)
• Ulteriori episodi di delirio dopo la chiusura dello studio

Valutazioni CRF:

Sul nostro modulo elettronico di segnalazione del caso, documenteremo le seguenti informazioni riguardanti i nostri partecipanti allo studio (ordine sequenziale):

• Informazioni sul paziente, compreso lo stato socioeconomico
• Gruppo di studio
• Idoneità allo studio
• Risultati degli strumenti di valutazione previsti
• Parametri cardiovascolari
• Valori di laboratorio
• Farmaci somministrati
• Interventi infermieristici
• Panoramica dei risultati
• Follow-up a tre e dodici mesi