De gerandomiseerde studie Basel BOMP-AID (BOMP-AID)

Delirium is een neurologisch gedragssyndroom dat zich vaak ontwikkelt in de postoperatieve en/of ICU-omgeving. De incidentie van oudere patiënten die delirium ontwikkelen tijdens ziekenhuisverblijf varieert van 10-80%. Delirium werd meer dan een halve eeuw geleden voor het eerst beschreven in de hartchirurgische populatie, waar het al werd ontdekt als een aandoening die gepaard kan gaan met ernstige complicaties zoals langdurig verblijf op de IC en in het ziekenhuis, verminderde kwaliteit van leven en verhoogde mortaliteit. Bovendien wordt de duur van het delirium geassocieerd met een slechtere cognitieve functie op de lange termijn in de algemene IC-populatie. Deze langdurige ervaring met delirium suggereert een hoge sociaaleconomische aansprakelijkheid en is een focus geweest van veel studies. Vanwege de multifactoriële oorsprong van delirium zijn er verschillende, maar geen onbetwistbare opties voor preventie en symptomatische behandeling. Over het algemeen vertegenwoordigt delier een grote belasting, niet alleen voor de patiënt en zijn/haar familieleden, maar ook voor het medische zorgteam dat ernaar streeft postoperatief delier te voorkomen om de ernstige gevolgen ervan te voorkomen.

De bovengenoemde gevolgen van delirium worden waargenomen bij alle drie de subtypen: hypoactief, hyperactief en gemengd. Er zijn veel onderzoeken uitgevoerd om hyperactief en gemengd delirium te voorkomen en te behandelen. Hypoactief delirium, waarvan wordt aangenomen dat het de meest voorkomende vorm van delirium is, is een ander geval: omdat het overeenkomt met een patiënt die kalm is en als zodanig geen schade of ongemak veroorzaakt voor zichzelf of het zorgzame medische team, leidt het ook tot twee grote problemen. Ten eerste is al bekend dat een hypoactief delirium moeilijk te detecteren is. Ten tweede, omdat hypoactieve delirante patiënten meestal kalm zijn of zelfs slapen, gaat dit delirium-subtype niet gepaard met dezelfde drang om actief te worden om schade te voorkomen. Ook behandelt farmacologische behandeling meestal hyperactief en gemengd delier in standaard operatieprocedures, terwijl de behandeling van hypoactief delier ondersteunend blijft. Farmacologische behandelingsopties voor hypoactief delier ontbreken. Aangezien patiënten met hypoactief delirium lijden aan een verstoord circadiaans ritme, suggereren onderzoekers dat de toediening van melatonine bij deze patiënten een veelbelovende mogelijkheid is om de duur van het delirium te verkorten en de ernst ervan te verminderen. Eerdere onderzoeken bevestigden verlies van melatonineritme bij patiënten die delirium hadden ontwikkeld, waarmee de onderzoekshypothese werd beredeneerd. Merk op dat melatonine zal worden onderzocht voor delierpreventie op de ICU in een Australisch onderzoek, aangezien het potentieel van chronotherapie om de incidentie van delirium te verminderen is gesuggereerd in een recent gepubliceerd artikel. De toediening van dexmedetomidine om het verstoorde circadiane ritme te behandelen bij hyperactieve en gemengde delirante IC-patiënten zal worden onderzocht in een van de huidige onderzoeken van de onderzoekers, maar vanwege de sedatieve aard is het duidelijk geen behandelingsoptie voor hypoactief delier.

Het doel van de BOMP-AID-studie is om de superioriteit van melatonine ten opzichte van placebo te beoordelen voor de behandeling van hypoactief delier op de IC. De onderzoekshypothese is gebaseerd op de veronderstelling dat melatonine in vergelijking met placebo (Lactose monohydraat, cellulosepoeder, magnesiumstearaat (Ph. Eur.), mocrokristallijne cellulose) die 's nachts wordt toegediend, herstelt een normaal circadiaans ritme, waardoor de duur van het delirium wordt verkort en de overdracht naar een vorm van geagiteerd delirium wordt verminderd.

Onderzoekers willen graag 190 patiënten rekruteren direct na de diagnose hypoactief delirium. De toediening moet mogelijk meerdere keren worden herhaald om het delirium op te lossen.

Na de eerste toediening van melatonine of placebo om 20.00 uur. onderzoekers volgen de standaardwerkwijze voor hypoactief delirium voor verdere behandeling van delirium overdag. In het geval van eerder niet-gediagnosticeerd gemengd delirium zijn onderzoekers gedwongen om de standaardprocedure voor gemengd delirium te volgen, waaronder de toediening van haloperidol, quetiapine of trazodon. Tijdens de aaneengesloten nachtelijke uren wordt op indicatie het gerandomiseerde studiemiddel opnieuw toegediend. Dit laatste zal onderzoekers in staat stellen om de voorgestelde verkorting van de deliriumduur duidelijk te detecteren in het cohort waarin melatonine als behandelingsmiddel wordt gebruikt. Elk gebruik van medicijnen om andere dan hypoactieve vormen te behandelen, wordt geregistreerd.

De primaire uitkomstmaat is deliriumduur in shifts van elk 8 uur. Vanwege de moeilijke diagnose van hypoactief delier, zullen de onderzoekers degenen met een ICDSC-score > 2 (subsyndromaal delirium) en Richmond Agitation Sedation Scale (RASS)-score < 0 bij afwezigheid van geïnduceerde coma beschouwen als in aanmerking komend voor opname in de studie. Als patiënten een ICDSC-score > 2 en een RASS-score < 0 laten zien, zal een lid van het onderzoeksteam de patiënt beoordelen volgens de DSM-V deliriumcriteria REF] voor definitieve opname in de studie. Het einde van het delirium wordt gedefinieerd als het einde van de laatste dienst met een ICDSC > 2 en een RASS-score < 0 die voorafgaat aan minimaal twee opeenvolgende diensten met een ICDSC < 3.

Secundaire uitkomsten kunnen als volgt worden weergegeven:

• Deliriumvrije dagen 28 dagen na opname in het onderzoek
• Overlijden tot dag 28, dag 90 en dag 365 vanaf IC-opname
• Aantal beademingsdagen
• Duur IC-verblijf (uren)
• Duur van het ziekenhuisverblijf (dagen)
• Slaapkwaliteit, beoordeeld door de Richards-Campbell Sleep Questionnaire (RCSQ; totale score)

Aangezien melatonine voor zover bekend geen belangrijke bijwerkingen heeft, wijst bewijs van de manier waarop het in het menselijk lichaam functioneert sterk op een groot voordeel voor de behandeling van hypoactief delirium, samen met meer comfort en veiligheid, ook voor ernstig zieke patiënten. Er worden geen ernstige bijwerkingen verwacht door het gebruik ervan bij patiënten met delirium na zorgvuldige registratie volgens de uitsluitingscriteria van de onderzoekers.

Andere uitkomstmaten:

De volgende uitkomsten worden gemeten door smartwatches. De smartwatches worden een half uur voor de toediening van het medicijn (19.30 uur) bevestigd en zo lang mogelijk vastgemaakt, maar in ieder geval tot 6 uur 's ochtends van elke dag van de onderzoeksperiode.

De volgende smartwatch-beoordelingen zijn gebaseerd op activiteit (aantal/min):

• Slaapduur per nacht (minuten) gedefinieerd als de periode van lichten uit tot lichten aan
• Aantal slaaponderbrekingen (aantal opeenvolgende periodes van 5 minuten van >0 activiteit)
• De relatieve amplitude (RA) berekend op basis van de verhouding van de meest actieve periode van 10 uur (M10) tot de minst actieve periode van 5 uur (L5) over het gemiddelde 24-uursprofiel (beoordeling hangt af van de medewerking van de patiënt gedurende de dag met de smartwatch bevestigd)
• Interdagelijkse stabiliteit (IS), die de onveranderlijkheid van dag tot dag kwantificeert, dat wil zeggen, hoe goed de slaap-waakcyclus is gesynchroniseerd met zogenaamd stabiele omgevingssignalen. Timinginformatie is afkomstig van het bepalen van het begin van de 5 uur met de minste activiteit (L5-onset) en het begin van de 10 uur met de meeste activiteit (M10-onset).

Daarnaast wordt de pols-/huidtemperatuur (graden/min) geregistreerd om de mate van ontspanning te beoordelen (d.w.z. het verschil in graden Celsius per minuut tussen distale huidgebieden (vingers, voeten enz.) en proximale huidgebieden (sleutelbeen, borstbeen enz.).

Opvolgen:

Om de follow-up op lange termijn van patiënten die melatonine kregen te beoordelen en deze te vergelijken met degenen die placebo kregen, voeren we een follow-up uit drie en twaalf maanden nadat de heersende ziekenhuiszaak officieel is gesloten (ontslagdatum). Bij deze follow-up beoordelen we de volgende informatie gelijkelijk op drie en twaalf maanden (informatie ofwel gegeven door de patiënt of zijn/haar familie/contactpersoon):

• Overlijden na ontslag uit het ziekenhuis
• Heropname in het ziekenhuis
• Vragenlijst Dagelijks Leven (ADLQ)
• Extra episodes van delirium na beëindiging van de studie

CRF-beoordelingen:

Op ons elektronische casusrapportageformulier zullen we de volgende informatie over onze studiedeelnemers documenteren (volgorde):

• Patiëntinformatie inclusief sociaaleconomische status
• Studiegroep
• Geschiktheid studeren
• Resultaten van de geplande assessment tools
• Cardiovasculaire parameters
• Lab waarden
• Medicijnen toegediend
• Verpleegkundige interventies
• Uitkomst overzicht
• Follow-up na drie en twaalf maanden