巴塞尔 BOMP-AID 随机试验 (BOMP-AID)

谵妄是一种神经行为综合征，经常在术后和/或 ICU 环境中发生。 老年患者在住院期间出现谵妄的发生率为 10-80%。 半个多世纪前，首次在心脏手术人群中描述了谵妄，当时人们已经发现它是一种可能伴随严重并发症的状态，例如延长 ICU 和住院时间、降低生活质量和增加死亡率。 此外，在一般 ICU 人群中，谵妄的持续时间与较差的长期认知功能有关。 这种长期的谵妄经历表明它具有很高的社会经济责任，并且一直是许多研究的重点。 由于谵妄的多因素起源，有几种但没有无可争议的预防和对症治疗选择。 总的来说，谵妄不仅对患者及其家人，而且对旨在预防术后谵妄以避免与之相关的严重后果的医疗团队来说都是一个沉重的负担。

在所有三种亚型中都观察到上述谵妄的后果：活动减退、活动过度和混合。 已经进行了许多研究来预防和治疗多动症和混合性谵妄。 低活性谵妄，被认为是最常见的谵妄形式，是一种不同的情况：因为它对应于一个平静的病人，因此不会对他自己或有爱心的医疗团队造成任何伤害或不便，它也会导致两个主要问题。 首先，众所周知，活动减退性谵妄很难被发现。 其次，由于活动减退的精神错乱患者大部分时间都很平静甚至睡着，这种精神错乱亚型不会伴随同样的冲动而变得活跃以防止伤害。 此外，药物治疗通常在标准操作程序中解决多动和混合性谵妄，而对活动减退性谵妄的治疗仍然是支持性的。 缺乏活动性谵妄的药物治疗选择。 由于活动减退性谵妄患者的昼夜节律紊乱，研究人员建议，在这些患者中服用褪黑激素有望缩短谵妄持续时间并降低其严重程度。 先前的调查证实，在发生谵妄的患者中褪黑激素节律丧失，从而推论了研究假设。 值得注意的是，在澳大利亚的一项研究中，褪黑激素将被用于预防 ICU 精神错乱，因为最近发表的一篇文章提出了时间疗法降低精神错乱发生率的潜力。 研究人员目前的一项研究将调查使用右美托咪定治疗过度活跃和混合性谵妄 ICU 患者的昼夜节律紊乱，但由于其镇静性质，它显然不代表低活跃性谵妄的治疗选择。

BOMP-AID 试验的目的是评估褪黑激素相对于安慰剂在 ICU 治疗功能减退性谵妄方面的优越性。 该研究假设基于褪黑激素与安慰剂（乳糖一水合物、纤维素粉、硬脂酸镁（Ph. Eur.), mocrocristalline cellulose) 在夜间给药可恢复正常的昼夜节律，从而减少谵妄的持续时间并减少向激动性谵妄形式的传播。

研究人员希望在诊断为活动减退性谵妄后立即招募 190 名患者。 管理可能必须重复几次才能解决谵妄。

在晚上 8 点第一次服用褪黑激素或安慰剂后研究人员应遵循活动减退性谵妄的标准操作程序，以便在白天进一步治疗谵妄。 如果之前未诊断出混合性谵妄，调查人员将被迫遵循混合性谵妄的标准操作程序，包括使用氟哌啶醇、喹硫平或曲唑酮。 在连续的夜间时间里，如果需要，将再次给予随机研究物质。 后者将使研究人员能够在使用褪黑激素作为治疗剂的队列中清楚地检测到建议的谵妄持续时间缩短。 将记录任何使用药物治疗除活动减退以外的形式。

主要结果指标是每班 8 小时的谵妄持续时间。 由于难以诊断低活性谵妄，研究人员将考虑那些 ICDSC 评分 > 2（亚综合征性谵妄）和里士满激越镇静量表 (RASS) 评分 < 0 且没有诱发昏迷的患者是否符合纳入研究的条件。 如果患者显示 ICDSC 评分 > 2 且 RASS 评分 < 0，则研究小组成员将根据 DSM-V 精神错乱标准 REF] 评估患者以明确纳入研究。 谵妄的结束将被定义为 ICDSC > 2 和 RASS 评分 < 0 的最后一个班次结束，之后至少有两个 ICDSC < 3 的后续班次。

次要结果可列出如下：

• 纳入研究后 28 天无谵妄天数
• 从入住 ICU 起第 28 天、第 90 天和第 365 天死亡
• 呼吸机天数
• ICU住院时间（小时）
• 住院时间（天）
• 睡眠质量，由 Richards-Campbell 睡眠问卷（RCSQ；总分）评估

由于褪黑激素没有已知的主要副作用，其在人体中的作用方式的证据强烈表明，对于治疗机能减退性谵妄具有很高的益处，同时还可以提高危重患者的舒适度和安全性。 在按照研究者排除标准仔细招募后，将其用于神志不清患者预计不会出现严重不良事件。

其他成果措施：

以下结果由智能手表测量。 智能手表将在服药前半小时（晚上 7 点 30 分）戴上，并尽可能长时间地戴上，但至少要戴到研究期间每天的早上 6 点。

以下智能手表评估基于活动（计数/分钟）：

• 每晚睡眠持续时间（分钟）定义为从关灯到开灯的时间
• 睡眠中断次数（连续 5 分钟 >0 活动的次数）
• 相对振幅 (RA) 从平均 24 小时概况中最活跃的 10 小时时段 (M10) 与最不活跃的 5 小时时段 (L5) 的比率计算得出（评估取决于患者在白天的配合情况，并保持附带的智能手表）
• 日间稳定性 (IS)，它量化每天的不变性，即睡眠-觉醒周期与假定稳定的环境线索同步的程度。 时间信息来自确定活动最少的 5 小时（L5 开始）和活动最多的 10 小时（M10 开始）的开始。

此外，将记录手腕/皮肤温度（度/分钟）以评估放松程度（即远端皮肤区域（手指、脚等）和近端皮肤区域（锁骨、胸骨等）之间每分钟摄氏度的差异）。

跟进：

为了评估接受褪黑激素治疗的患者的长期随访并将其与接受安慰剂治疗的患者进行比较，我们将在现行医院病例正式结束后的三个月和十二个月（出院日期）进行随访。 通过这次跟进，我们将在三个月和十二个月时同样评估以下信息（患者或其家人/联系人提供的信息）：

• 出院后死亡
• 再入院
• 日常生活活动量表 (ADLQ)
• 研究结束后额外的谵妄发作

CRF评估：

在我们的电子病例报告表中，我们将记录有关研究参与者的以下信息（顺序）：

• 患者信息，包括社会经济地位
• 学习小组
• 学习资格
• 计划评估工具的结果
• 心血管参数
• 实验室值
• 服用的药物
• 护理干预
• 结果概述
• 三个月和十二个月的随访