El ensayo aleatorizado de Basilea BOMP-AID (BOMP-AID)

El delirio es un síndrome neuroconductual que se desarrolla con frecuencia en el entorno postoperatorio y/o en la UCI. La incidencia de pacientes ancianos que desarrollan delirio durante la estancia hospitalaria oscila entre el 10-80%. El delirium se describió por primera vez hace más de medio siglo en la población de cirugía cardiaca, donde ya se descubrió como un estado que podía ir acompañado de complicaciones graves como prolongación de la estancia en UCI y hospitalaria, reducción de la calidad de vida y aumento de la mortalidad. Además, la duración del delirio se asocia con una peor función cognitiva a largo plazo en la población general de la UCI. Esta experiencia a largo plazo con el delirio sugiere una alta responsabilidad socioeconómica y ha sido el foco de muchos estudios. Debido al origen multifactorial del delirio, existen varias pero no indiscutibles opciones de prevención y tratamiento sintomático. En general, el delirio representa una alta carga no solo para el paciente y sus familiares, sino también para el equipo de atención médica que tiene como objetivo prevenir el delirio postoperatorio para evitar las graves consecuencias asociadas al mismo.

Las consecuencias antes mencionadas del delirio se observan en los tres subtipos: hipoactivo, hiperactivo y mixto. Se han realizado muchos estudios para prevenir y tratar el delirio hiperactivo y mixto. El delirio hipoactivo, sugerido como la forma más frecuente de delirio, es un caso diferente: como corresponde a un paciente que está tranquilo y como tal no causa ningún daño o molestia a sí mismo o al equipo médico que lo atiende, también da lugar a dos graves problemas. En primer lugar, ya se sabe que el delirio hipoactivo es difícil de detectar. En segundo lugar, debido a que los pacientes con delirio hipoactivo están tranquilos o incluso dormidos la mayor parte del tiempo, este subtipo de delirio no va acompañado de la misma necesidad de volverse activo para prevenir daños. Además, el tratamiento farmacológico generalmente aborda el delirio hiperactivo y mixto en los procedimientos operativos estándar, mientras que el tratamiento del delirio hipoactivo sigue siendo de apoyo. Faltan opciones de tratamiento farmacológico para el delirio hipoactivo. Dado que los pacientes con delirio hipoactivo sufren alteraciones del ritmo circadiano, los investigadores sugieren que la administración de melatonina es una posibilidad prometedora en estos pacientes para acortar la duración del delirio y disminuir su gravedad. Investigaciones previas confirmaron la pérdida del ritmo de melatonina en pacientes que habían desarrollado delirio, razonando así la hipótesis del estudio. Cabe destacar que la melatonina se investigará para la prevención del delirio en la UCI en un estudio australiano, ya que en un artículo publicado recientemente se sugirió el potencial de la cronoterapia para reducir la incidencia del delirio. La administración de dexmedetomidina para tratar el ritmo circadiano alterado en pacientes de UCI hiperactivos y con delirio mixto se investigará en uno de los estudios actuales de los investigadores, pero debido a su naturaleza sedante claramente no representa una opción de tratamiento para el delirio hipoactivo.

El objetivo del ensayo BOMP-AID es evaluar la superioridad de la melatonina frente al placebo para el tratamiento del delirio hipoactivo en la UCI. La hipótesis del estudio se basa en la suposición de que la melatonina en comparación con el placebo (lactosa monohidrato, polvo de celulosa, estearato de magnesio (Ph. Eur.), celulosa mocrocristalina) administrado por la noche restaura un ritmo circadiano normal, disminuyendo así la duración del delirio y reduciendo la transmisión a una forma de delirio agitado.

A los investigadores les gustaría reclutar 190 pacientes inmediatamente después del diagnóstico de delirio hipoactivo. La administración puede tener que repetirse varias veces para lograr la resolución del delirio.

Después de la primera administración de melatonina o placebo a las 8 p.m. los investigadores deberán seguir el procedimiento operativo estándar para el delirio hipoactivo para el tratamiento adicional del delirio durante el día. En caso de delirio mixto no diagnosticado previamente, los investigadores se ven obligados a seguir el procedimiento operativo estándar para el delirio mixto que incluye la administración de haloperidol, quetiapina o trazodona. Durante las horas nocturnas consecutivas, la sustancia del estudio aleatorizado se volverá a administrar si está indicado. Esto último permitirá a los investigadores detectar claramente el acortamiento sugerido de la duración del delirio en la cohorte en la que se utiliza la melatonina como agente de tratamiento. Se registrará cualquier uso de medicamentos para tratar formas distintas de la hipoactiva.

La medida de resultado primaria es la duración del delirio en turnos de 8 horas cada uno. Debido al difícil diagnóstico del delirio hipoactivo, los investigadores considerarán elegibles para la inclusión en el estudio a aquellos con una puntuación ICDSC > 2 (delirio subsindrómico) y una puntuación de la escala de sedación y agitación de Richmond (RASS) < 0 en ausencia de coma inducido. Si los pacientes revelan una puntuación ICDSC > 2 y una puntuación RASS < 0, un miembro del equipo del estudio evaluará al paciente de acuerdo con los criterios de delirio del DSM-V REF] para su inclusión definitiva en el estudio. El final del delirio se definirá como el final del último turno con un ICDSC > 2 y un puntaje RASS < 0 que precede a un mínimo de dos turnos posteriores con un ICDSC < 3.

Los resultados secundarios se pueden enumerar de la siguiente manera:

• Días libres de delirio a los 28 días después de la inclusión en el estudio
• Muerte hasta el día 28, día 90 y día 365 desde ingreso en UCI
• Número de días de ventilación
• Duración de la estancia en la UCI (horas)
• Duración de la estancia hospitalaria (días)
• Calidad del sueño, evaluada mediante el Cuestionario del Sueño de Richards-Campbell (RCSQ; puntuación total)

Dado que la melatonina no tiene efectos secundarios importantes conocidos, la evidencia de su forma de funcionar en el cuerpo humano sugiere fuertemente un alto beneficio para el tratamiento del delirio hipoactivo junto con una mayor comodidad y seguridad también para pacientes en estado crítico. No se esperan eventos adversos graves por su uso en pacientes con delirio después de una cuidadosa inscripción siguiendo los criterios de exclusión de los investigadores.

Otras medidas de resultado:

Los siguientes resultados se miden con relojes inteligentes. Los relojes inteligentes se colocarán media hora antes de la administración del fármaco (19:30 horas) y se dejarán colocados el mayor tiempo posible, pero como mínimo hasta las 06:00 horas de todos los días del periodo de estudio.

Las siguientes evaluaciones de relojes inteligentes se basan en la actividad (recuentos/min):

• Duración del sueño por noche (minutos) definida como el período desde que se apagan las luces hasta que se encienden
• Número de interrupciones del sueño (número de episodios consecutivos de 5 minutos de actividad >0)
• La amplitud relativa (RA) calculada a partir de la relación entre el período de 10 horas más activo (M10) y el período de 5 horas menos activo (L5) en el perfil promedio de 24 horas (la evaluación depende de la cooperación del paciente durante el día para mantener el reloj inteligente adjunto)
• Estabilidad interdiaria (IS), que cuantifica la invariabilidad día a día, es decir, qué tan bien se sincroniza el ciclo sueño-vigilia con señales ambientales supuestamente estables. La información de tiempo proviene de determinar el inicio de las 5 horas con menos actividad (inicio L5) y el inicio de las 10 horas con mayor actividad (inicio M10).

Además, se registrará la temperatura de la muñeca/piel (grados/min) para evaluar el grado de relajación (es decir, la diferencia en grados Celsius por minuto entre las regiones distales de la piel (dedos, pies, etc.) y las regiones proximales de la piel (clavicular, esternón, etc.).

Seguimiento:

Para valorar el seguimiento a largo plazo de los pacientes que recibieron melatonina y compararlo con los que recibieron placebo, realizaremos un seguimiento a los tres y doce meses tras el cierre oficial del caso hospitalario predominante (fecha de alta). Con este seguimiento, evaluaremos la siguiente información por igual a los tres y doce meses (información proporcionada por el paciente o por su familia/persona de contacto):

• Muerte después del alta hospitalaria
• readmisión hospitalaria
• Cuestionario de Actividades de la Vida Diaria (ADLQ)
• Episodios adicionales de delirio después del cierre del estudio

Evaluaciones CRF:

En nuestro formulario de informe de caso electrónico, documentaremos la siguiente información sobre los participantes de nuestro estudio (orden secuencial):

• Información del paciente, incluido el estado socioeconómico
• Grupo de estudio
• Elegibilidad del estudio
• Resultados de las herramientas de evaluación previstas
• Parámetros cardiovasculares
• valores de laboratorio
• Medicamentos administrados
• Intervenciones de enfermería
• Resumen de resultados
• Seguimiento a los tres y doce meses