Basel BOMP-AID Randomized Trial (BOMP-AID)

Delirium är ett neurobeteendesyndrom som ofta utvecklas i postoperativ och/eller intensivvårdsmiljö. Incidensen av äldre patienter som utvecklar delirium under sjukhusvistelse varierar från 10-80 %. Delirium beskrevs först för mer än ett halvt sekel sedan i hjärtkirurgipopulationen, där det redan upptäcktes som ett tillstånd som kan åtföljas av allvarliga komplikationer som förlängd intensivvård och sjukhusvistelse, minskad livskvalitet och ökad dödlighet. Dessutom är deliriets varaktighet associerad med sämre kognitiv funktion på lång sikt hos den allmänna intensivvårdspopulationen. Denna långvariga erfarenhet av delirium tyder på ett högt socioekonomiskt ansvar och har varit i fokus för många studier. På grund av deliriets multifaktoriella ursprung finns det flera men inga obestridliga alternativ för förebyggande och symtomatisk behandling. Sammantaget representerar delirium en hög börda, inte bara för patienten och hans/hennes familjemedlemmar, utan också för det medicinska teamet som syftar till att förhindra postoperativt delirium för att undvika allvarliga konsekvenser i samband med det.

De tidigare nämnda konsekvenserna av delirium observeras i alla tre subtyper: hypoaktiv, hyperaktiv och blandad. Många studier har genomförts för att förebygga och behandla hyperaktivt och blandat delirium. Hypoaktivt delirium, som föreslås vara den vanligaste formen av delirium, är ett annat fall: eftersom det motsvarar en patient som är lugn och som sådan inte orsakar någon skada eller olägenhet för honom själv eller det vårdande medicinska teamet leder det också till två stora problem. För det första är det redan känt att hypoaktivt delirium är svårt att upptäcka. För det andra, eftersom hypoaktiva deliriösa patienter är lugna eller till och med sover för det mesta, följer denna deliriumsubtyp inte samma lust att bli aktiva för att förhindra skada. Farmakologisk behandling avser också vanligtvis hyperaktivt och blandat delirium i standardoperationsprocedurer, medan behandling av hypoaktivt delirium förblir stödjande. Farmakologiska behandlingsalternativ för hypoaktivt delirium saknas. Eftersom patienter i hypoaktivt delirium lider av störd dygnsrytm, föreslår utredare att administrering av melatonin är en lovande möjlighet för dessa patienter att förkorta deliriumets varaktighet och minska dess svårighetsgrad. Tidigare undersökningar bekräftade förlust av melatoninrytmen hos patienter som hade utvecklat delirium, vilket motiverade studiens hypotes. Det bör noteras att melatonin ska undersökas för att förebygga delirium på intensivvårdsavdelningen i en australisk studie, eftersom potentialen hos kronoterapi för att minska deliriumincidensen har föreslagits i en nyligen publicerad artikel. Administreringen av dexmedetomidin för att behandla den störda dygnsrytmen hos hyperaktiva och blandade deliriösa intensivvårdspatienter kommer att undersökas i en av utredarnas aktuella studier, men på grund av dess lugnande karaktär representerar det uppenbarligen inte ett behandlingsalternativ för hypoaktivt delirium.

Syftet med BOMP-AID-studien är att bedöma melatonins överlägsenhet jämfört med placebo för behandling av hypoaktivt delirium på intensivvårdsavdelningen. Studiehypotesen är baserad på antagandet att melatonin jämfört med placebo (laktosmonohydrat, cellulosapulver, magnesiumstearat (Ph. Eur.), mokrokristallin cellulosa) administrerad på natten återställer en normal dygnsrytm, vilket minskar varaktigheten av delirium och minskar överföringen till en form av upprört delirium.

Utredarna skulle vilja rekrytera 190 patienter direkt efter diagnosen hypoaktivt delirium. Administreringen kan behöva upprepas flera gånger för att uppnå en lösning av delirium.

Efter den första administreringen av melatonin eller placebo kl. 20.00. Utredarna ska följa standardproceduren för hypoaktivt delirium för vidare behandling av delirium under dagtid. Vid tidigare odiagnostiserat blandat delirium tvingas utredarna följa standardproceduren för blandat delirium som inkluderar administrering av haloperidol, quetiapin eller trazodon. Under de på varandra följande nattliga timmarna kommer den randomiserade studiesubstansen att administreras igen om indikerat. Det senare kommer att tillåta utredare att tydligt upptäcka den föreslagna förkortningen av deliriums varaktighet i den kohort där melatonin används som behandlingsmedel. All användning av läkemedel för att behandla andra former än hypoaktiva kommer att registreras.

Det primära utfallsmåttet är deliriumvaraktighet i skift om 8 timmar vardera. På grund av svår diagnos av hypoaktivt delirium kommer utredarna att överväga de med ICDSC-poäng > 2 (subsyndromalt delirium) och Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) poäng < 0 i frånvaro av inducerad koma som kvalificerade för studieinkludering. Om patienter avslöjar en ICDSC-poäng > 2 och en RASS-poäng < 0 kommer en medlem av studieteamet att bedöma patienten enligt DSM-V deliriumkriterier REF] för definitiv studieinkludering. Slutet på deliriet kommer att definieras som slutet av det sista skiftet med en ICDSC > 2 och en RASS-poäng < 0 som föregår minst två efterföljande skift med en ICDSC < 3.

Sekundära resultat kan listas enligt följande:

• Deliriumfria dagar 28 dagar efter studieinkludering
• Död till dag 28, dag 90 och dag 365 från intensivvårdsinläggning
• Antal ventilatordagar
• Längd på ICU-vistelse (timmar)
• Längd på sjukhusvistelsen (dagar)
• Sömnkvalitet, utvärderad av Richards-Campbell Sleep Questionnaire (RCSQ; totalpoäng)

Eftersom melatonin inte har några kända större biverkningar tyder bevis på dess sätt att fungera i människokroppen starkt på hög nytta för behandling av hypoaktivt delirium, samtidigt som ökad komfort och säkerhet även för kritiskt sjuka patienter. Inga allvarliga biverkningar förväntas av användningen hos patienter med illamående efter noggrann inskrivning enligt utredarnas uteslutningskriterier.

Andra resultatmått:

Följande resultat mäts med smartklockor. Smartklockorna kommer att fästas en halvtimme före administreringen av läkemedlet (19:30) och lämnas kvar så länge som möjligt, men åtminstone till kl. 06.00 varje dag under studieperioden.

Följande smartwatchbedömningar baseras på aktivitet (antal/min):

• Sömnlängd per natt (minuter) definieras som perioden från lampan släckt till lampan tänds
• Antal sömnavbrott (antal på varandra följande 5-minutersperioder med >0 aktivitet)
• Den relativa amplituden (RA) beräknad från förhållandet mellan den mest aktiva 10-timmarsperioden (M10) och den minst aktiva 5-timmarsperioden (L5) över den genomsnittliga 24-timmarsprofilen (bedömning beror på patientens samarbete under dagen med att hålla den bifogade smartklockan)
• Interdaglig stabilitet (IS), som kvantifierar oföränderligheten dag för dag, det vill säga hur väl sömn-vaken cykeln är synkroniserad med förment stabila miljösignaler. Tidsinformation kommer från att bestämma början av de 5 timmarna med minst aktivitet (L5-debut) och början av de 10 timmarna med mest aktivitet (M10-debut).

Dessutom kommer handleds-/hudtemperaturen (grader/min) att registreras för att bedöma graden av avslappning (d.v.s. skillnaden i grader Celsius per minut mellan distala hudregioner (fingrar, fötter etc) och proximala hudregioner (klavikulär, bröstben etc).

Uppföljning:

För att bedöma långtidsuppföljningen av patienter som fått melatonin och jämföra med de som fått placebo kommer vi att göra en uppföljning tre och tolv månader efter att det rådande sjukhusärendet officiellt avslutats (utskrivningsdatum). Med denna uppföljning kommer vi att bedöma följande information lika efter tre och tolv månader (information som antingen ges av patienten eller hans/hennes familj/kontaktperson):

• Död efter sjukhusutskrivning
• Återinläggning på sjukhus
• Activities of Daily Living Questionnaire (ADLQ)
• Ytterligare episoder av delirium efter studieavslutning

CRF-bedömningar:

På vårt elektroniska fallrapportformulär kommer vi att dokumentera följande information om våra studiedeltagare (sekventiell ordning):

• Patientinformation inklusive socioekonomisk status
• Studiegrupp
• Studiebehörighet
• Resultat av de planerade bedömningsverktygen
• Kardiovaskulära parametrar
• Labbvärden
• Läkemedel administrerade
• Sjukvårdsinsatser
• Resultatöversikt
• Uppföljning vid tre och tolv månader