Studio delle cellule ATLCAR.CD138 per il mieloma multiplo recidivato/refrattario

I criteri di ammissibilità sono divisi in 3 sezioni: 1) criteri di ammissibilità da soddisfare prima dell'approvvigionamento cellulare, 2) criteri di ammissibilità da soddisfare prima della linfodeplezione e 3) criteri di ammissibilità da soddisfare prima dell'infusione di cellule T CAR138.

Nota: durante il periodo di approvvigionamento cellulare e di produzione di cellule T CAR138, i soggetti possono ricevere chemioterapia o radioterapia standard di cura aggiuntiva per stabilizzare il loro mieloma multiplo se il medico curante lo ritiene nel migliore interesse del soggetto. Per i soggetti che necessitano di chemioterapia e/o radioterapia ponte in attesa della produzione delle loro cellule CAR138-T, verranno raccolti i dettagli riguardanti i trattamenti somministrati, comprese le dosi, la frequenza, il numero di cicli, ecc.

1. Criteri di ammissibilità da soddisfare prima dell'approvvigionamento di celle

   I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per partecipare a questo studio.

   Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali. I soggetti devono firmare un consenso per sottoporsi all'approvvigionamento cellulare.

   Età ≥ 18 anni al momento del consenso.

   Punteggio di Karnofsky ≥ 60%.

   Diagnosi di mieloma multiplo recidivato o refrattario (come definito dai criteri uniformi di risposta rivisti delineati dall'IMWG

   Malattia misurabile come definita da uno o più dei seguenti criteri: 1) proteina M sierica

   ≥1,0 g/dL (≥0,5 g/dL per il mieloma IgA); 2) proteina M urinaria ≥200 mg/24 ore; 3) coinvolgeva un livello sierico di catene leggere libere ≥10 mg/dL E un rapporto anormale di catene leggere libere sieriche. Saranno idonei a partecipare anche i soggetti con malattia non secretoria e un carico basale di mieloma pari ad almeno il 30%.

   Ha ricevuto almeno 3 linee di chemioterapia precedente. I regimi precedenti dovevano includere un agente immunomodulatore (lenalidomide o pomalidomide) e un inibitore del proteasoma (bortezomib, carfilzomib o ixazomib).

   • Saranno consentite due linee di terapia se il soggetto ha una malattia refrattaria sia a un agente immunomodulatore (lenalidomide o pomalidomide) sia a un inibitore del proteasoma.

   Ha ricevuto melfalan ad alte dosi seguito da trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o non è idoneo o ha rifiutato la procedura.

   Il trapianto allogenico di cellule staminali è consentito a condizione che il soggetto abbia ≥ 1 anno dalla terapia immunosoppressiva per trattare/prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite, non abbia evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e non abbia evidenza di infezione attiva.

   Le donne in età fertile (WOCBP) dovrebbero essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio (a partire prima dell'acquisizione) e per 6 mesi dopo lo studio è concluso. I WOCBP sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per> 1 anno. I due metodi contraccettivi possono essere composti da: due metodi barriera o un metodo barriera più un metodo ormonale per prevenire la gravidanza. Il partner maschile dei soggetti WOCBP arruolati nello studio deve utilizzare un preservativo e le partecipanti donne devono assumersi la responsabilità di informare i propri partner della necessità di utilizzare un preservativo.

   Non incinta o in allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in trattamento durante lo studio).

   Nessun tumore in una posizione in cui l'allargamento potrebbe causare ostruzione delle vie aeree.

   Nessuna diagnosi di nessuna delle seguenti condizioni: amiloidosi, sindrome POEMS o mieloma multiplo con interessamento del SNC.

   • Possono partecipare soggetti affetti da leucemia plasmacellulare.

   Nessun disturbo gastrointestinale infiammatorio o infettivo attivo (ad es. colite infettiva, diverticolite o malattia infiammatoria intestinale).

   Nessuna malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di dare il consenso informato o malattia neurologica che il medico ritiene complicherebbe il monitoraggio della neurotossicità del SNC dopo l'infusione di CAR-T.

   I soggetti sono disposti e in grado di rispettare le procedure dello studio basate sul giudizio dello sperimentatore o del designato del protocollo.

   Nessuna condizione medica che, a giudizio del medico curante, renderebbe questo protocollo irragionevolmente pericoloso per il soggetto.

   Nessun altro tumore maligno precedente o concomitante ad eccezione di:

   • Cancro della pelle non melanoma
   • Malignità in situ
   • Cancro alla prostata a basso rischio dopo terapia curativa
   • - Altro tumore per il quale il soggetto è libero da malattia da ≥ 3 anni.

   Adeguata funzione cardiaca, definita come:

   • Nessuna evidenza ECG di ischemia acuta
   • Nessuna evidenza ECG di anomalie del sistema di conduzione attive e clinicamente significative
   • Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening che non sia ritenuta a rischio per il soggetto deve essere documentata dallo sperimentatore come non significativa dal punto di vista medico
   • Nessuna angina incontrollata o gravi aritmie ventricolari
   • Nessuna malattia del pericardio clinicamente significativa
   • Nessuna storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima della registrazione
   • Nessuna insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o superiore della New York Heart Association

   Nessuna infezione attiva (fungina, batterica o virale) inclusi HIV, HTLV, HBV, HCV (i test possono essere in sospeso al momento del prelievo delle cellule; solo i campioni che confermano la mancanza di infezione attiva verranno utilizzati per generare cellule trasdotte). Nota: per soddisfare l'idoneità, i soggetti devono essere negativi per anticorpi HIV o carica virale HIV, negativi per anticorpi HTLV1 e 2 o PCR negativi per HTLV1 e 2, negativi per antigene di superficie dell'epatite B e negativi per anticorpi HCV o carica virale HCV .

   Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi prima dell'approvvigionamento cellulare come definito di seguito:

   • Clearance della creatinina utilizzando la formula di Cockcroft-Gault: ≥ 50 ml/min entro 60 giorni dal prelievo delle cellule, deve essere ≥ 30 ml/min entro 24 ore dal prelievo.
   • Bilirubina: ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia attribuita alla sindrome di Gilbert
   • Aspartato aminotransferasi (AST): ≤ 2,5 × ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 2,5 × ULN
   • Saturazione di ossigeno: ≥ 92% in aria ambiente
   • Frazione di eiezione: ≥ 45%
   • Piastrine: ≥ 50.000 /mm^3; mm3 entro 60 giorni dall'approvvigionamento della cella, deve essere ≥ 20.000/mm3 entro 24 ore dall'approvvigionamento.
   • ANC: ≥ 1000 /mm^3; entro 60 giorni dall'approvvigionamento delle celle, deve essere ≥ 500/mm3 (0,5 × 109/L) entro 24 ore dall'approvvigionamento.

   Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'approvvigionamento cellulare per le partecipanti di sesso femminile in età fertile. NOTA: le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente sterili (siano state sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi.

   I soggetti che hanno ricevuto una CAR-T precedente devono essere ≥9 mesi fuori dalla precedente CAR-T e non hanno opzioni terapeutiche disponibili o più adatte secondo l'opinione dello sperimentatore curante rispetto a questo protocollo.

2. Criteri di ammissibilità da soddisfare prima della linfodeplezione

   __________________________________________________ Prima della linfodeplezione è necessario ottenere il consenso informato scritto per l'arruolamento nella sperimentazione della terapia con cellule CAR-T.

   Punteggio di Karnofsky ≥ 60%.

   Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio (a partire prima dell'acquisizione) e per 6 mesi dopo lo studio è concluso. I WOCBP sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per> 1 anno. I due metodi contraccettivi possono essere composti da: due metodi barriera o un metodo barriera più un metodo ormonale per prevenire la gravidanza. Il partner maschile dei soggetti WOCBP arruolati nello studio deve utilizzare un preservativo e le partecipanti donne devono assumersi la responsabilità di informare i propri partner della necessità di utilizzare un preservativo.

   Non incinta o in allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in trattamento durante lo studio).

   Nessun tumore in una posizione in cui l'allargamento potrebbe causare ostruzione delle vie aeree.

   Nessuna diagnosi di nessuna delle seguenti condizioni: amiloidosi, sindrome POEMS o mieloma multiplo con interessamento del SNC.

   • Possono partecipare soggetti affetti da leucemia plasmacellulare.

   Nessun disturbo gastrointestinale infiammatorio o infettivo attivo (ad es. colite infettiva, diverticolite o malattia infiammatoria intestinale).

   Nessuna malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di dare il consenso informato o malattia neurologica che il medico ritiene complicherebbe il monitoraggio della neurotossicità del SNC dopo l'infusione di CAR-T

   I soggetti sono disposti e in grado di rispettare le procedure dello studio basate sul giudizio dello sperimentatore o del designato del protocollo.

   Nessuna condizione medica che, a giudizio del medico curante, renderebbe questo protocollo irragionevolmente pericoloso per il soggetto.

   Il soggetto è un buon candidato per il trattamento con cellule T CAR138 a discrezione dello sperimentatore.

   Nessun altro tumore maligno precedente o concomitante ad eccezione di:

   • Cancro della pelle non melanoma
   • Malignità in situ
   • Cancro alla prostata a basso rischio dopo terapia curativa
   • - Altro tumore per il quale il soggetto è libero da malattia da ≥ 3 anni.

   Adeguata funzione cardiaca, definita come:

   • Nessuna evidenza ECG di ischemia acuta
   • Nessuna evidenza ECG di anomalie del sistema di conduzione attive e clinicamente significative
   • Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening che non sia ritenuta a rischio per il soggetto deve essere documentata dallo sperimentatore come non significativa dal punto di vista medico
   • Nessuna angina incontrollata o gravi aritmie ventricolari
   • Nessuna malattia del pericardio clinicamente significativa
   • Nessuna storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima della registrazione
   • Nessuna insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o superiore della New York Heart Association

   Nessuna infezione attiva (fungina, batterica o virale) inclusi HIV, HTLV, HBV, HCV (i test possono essere in sospeso al momento del prelievo delle cellule; solo i campioni che confermano la mancanza di infezione attiva verranno utilizzati per generare cellule trasdotte). Nota: per soddisfare l'idoneità, i soggetti devono essere negativi per anticorpi HIV o carica virale HIV, negativi per anticorpi HTLV1 e 2 o PCR negativi per HTLV1 e 2, negativi per antigene di superficie dell'epatite B e negativi per anticorpi HCV o carica virale HCV .

   I soggetti devono avere cellule T CAR138 attivate trasdotte autologhe che soddisfano i criteri di accettazione del certificato di analisi (CofA).

   I soggetti devono aver interrotto l'assunzione di corticosteroidi per almeno 48 ore prima della chemioterapia linfodepletiva; (coloro che ricevono <10 mg/giorno di prednisone equivalente possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore)

   I soggetti devono aver interrotto la chemioterapia sistemica per almeno 14 giorni prima della linfodeplezione

   I soggetti devono aver interrotto la radioterapia per almeno 7 giorni prima della linfodeplezione

   I soggetti devono sottoporsi a ripetute sierologie del mieloma multiplo eseguite entro 7 giorni dalla linfodeplezione. Se i marcatori di malattia misurabile non rientrano più nelle linee guida sopra delineate (criterio di ammissibilità all'approvvigionamento n. 5), è necessario contattare il ricercatore principale. In tal caso, al soggetto può essere consentito di ricevere la linfodeplezione e l'infusione di cellule T CAR138 se si ritiene che sia nel migliore interesse del soggetto. Il soggetto non sarebbe valutabile per la risposta (malattia non misurabile) ma sarebbe valutabile per tutte le altre misure di sicurezza ed efficacia.

   I soggetti devono dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi prima della linfodeplezione come definito di seguito; tutti i test devono essere ottenuti entro 72 ore prima della linfodeplezione.

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥ 1000 cellule/mm^3; i soggetti non devono aver ricevuto G-CSF o GM-CSF entro 1 settimana o G-CSF pegilato (Neulasta) entro 2 settimane dallo screening per linfodeplezione
   • Piastrine: ≥ 50.000 cellule/mm^3; i soggetti non devono aver ricevuto trasfusioni di piastrine entro 1 settimana dallo screening per linfodeplezione
   • Clearance della creatinina calcolata: ≥ 50 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
   • Bilirubina: ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia attribuita alla sindrome di Gilbert
   • Aspartato aminotransferasi (AST): ≤ AST ≤ 2,5 × ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT): ≤ AST ≤ 2,5 × ULN
   • Pulsossimetria: ≥92% in aria ambiente

   Non ha ricevuto alcun trattamento con alcun farmaco sperimentale entro 21 giorni o alcun vaccino antitumorale nelle sei settimane precedenti la linfodeplezione.

   Nessun intervento chirurgico maggiore nei 28 giorni precedenti la linfodeplezione.

   I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (ad esempio, metodo a doppia barriera: preservativo più agente spermicida) prima della linfodeplezione fino a 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio.

   Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della terapia linfodepletiva per partecipanti di sesso femminile in età fertile. NOTA: le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente sterili (siano state sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi.

3. Criteri di ammissibilità da soddisfare prima dell'infusione di cellule T CAR138 _______________________________________________________ Punteggio di Karnofsky ≥ 60%.

Le donne in età fertile (WOCBP) dovrebbero essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio (a partire prima dell'acquisizione) e per 6 mesi dopo lo studio è concluso. I WOCBP sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per> 1 anno. I due metodi contraccettivi possono essere composti da: due metodi barriera o un metodo barriera più un metodo ormonale per prevenire la gravidanza. Il partner maschile dei soggetti WOCBP arruolati nello studio deve utilizzare un preservativo e le partecipanti donne devono assumersi la responsabilità di informare i propri partner della necessità di utilizzare un preservativo.

Nessun tumore in una posizione in cui l'allargamento potrebbe causare ostruzione delle vie aeree.

- Il soggetto è disposto e in grado di rispettare le procedure dello studio basate sul giudizio dello sperimentatore o del designato del protocollo.

Nessuna condizione medica che, a giudizio del medico curante, renderebbe questo protocollo irragionevolmente pericoloso per il soggetto.

Adeguata funzione cardiaca, definita come:

• Nessuna evidenza ECG di ischemia acuta
• Nessuna evidenza ECG di anomalie del sistema di conduzione attive e clinicamente significative
• Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening che non sia ritenuta mettere a rischio il soggetto deve essere documentata dallo sperimentatore come non clinicamente significativa
• Nessuna angina incontrollata o gravi aritmie ventricolari
• Nessuna malattia del pericardio clinicamente significativa
• Nessuna storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima della registrazione
• Nessuna insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o superiore della New York Heart Association

Nessuna infezione attiva (fungina, batterica o virale)

Nessuna malattia neurologica che il medico ritiene possa complicare il monitoraggio della neurotossicità del SNC dopo l'infusione di CAR-T

Evidenza di un'adeguata funzione d'organo come definita da:

• Bilirubina ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia attribuita alla sindrome di Gilbert
• AST ≤ 5 volte ULN
• ALT ≤ 5 volte ULN
• Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte ULN
• Pulsossimetria > 90% in aria ambiente

Uso corrente di corticosteroidi sistemici a dosi ≥10 mg di prednisone al giorno o suo equivalente; coloro che ricevono <10 mg al giorno possono essere arruolati a discrezione dello Sperimentatore.

Il soggetto è un buon candidato per il trattamento con cellule T CAR138.

Il soggetto non ha alcuna indicazione clinica di una malattia in rapida progressione secondo il parere del medico curante.