Studie ATLCAR.CD138 buněk pro relaps/refrakterní mnohočetný myelom

Kritéria způsobilosti jsou rozdělena do 3 částí: 1) Kritéria způsobilosti, která mají být splněna před odběrem buněk, 2) Kritéria způsobilosti, která mají být splněna před lymfodeplecí a 3) Kritéria způsobilosti, která mají být splněna před infuzí T buněk CAR138.

Poznámka: Během období získávání buněk a produkce T-buněk CAR138 mohou subjekty dostávat další standardní chemoterapii nebo radiační terapii ke stabilizaci jejich mnohočetného myelomu, pokud se ošetřující lékař domnívá, že je to v nejlepším zájmu subjektu. Pro subjekty vyžadující přemosťující chemoterapii a/nebo radiační terapii, zatímco čekají na výrobu svých CAR138-T buněk, budou shromážděny podrobnosti týkající se podávané léčby včetně dávek, frekvence, počtu cyklů atd.

1. Kritéria způsobilosti, která musí být splněna před pořízením buněk

   Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby se mohly zúčastnit této studie.

   Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací. Subjekty musí podepsat souhlas s odběrem buněk.

   Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.

   Karnofského skóre ≥ 60 %.

   Diagnóza relabujícího nebo refrakterního mnohočetného myelomu (jak je definováno revidovanými kritérii jednotné odpovědi stanovenými IMWG

   Měřitelné onemocnění definované jedním nebo více z následujících: 1) sérový M-protein

   >1,0 g/dl (>0,5 g/dl pro IgA myelom); 2) M-protein v moči ≥200 mg/24 hodin; 3) zahrnovala hladinu volného lehkého řetězce v séru ≥10 mg/dl A abnormální poměr volného lehkého řetězce v séru. Subjekty s nesekrečním onemocněním a základní zátěží kostní dřeně myelomem alespoň 30 % budou také způsobilé k účasti.

   Absolvoval alespoň 3 řady předchozí chemoterapie. Předchozí režimy musely zahrnovat imunomodulační látku (lenalidomid nebo pomalidomid) a inhibitor proteazomu (bortezomib, karfilzomib nebo ixazomib).

   • Dvě linie terapie budou povoleny, pokud má subjekt onemocnění, které je refrakterní jak na imunomodulační činidlo (lenalidomid nebo pomalidomid), tak na inhibitor proteazomu.

   Dostal vysokou dávku melfalanu, po které následovala autologní transplantace kmenových buněk (ASCT), nebo nesplňuje podmínky nebo zákrok odmítl.

   Alogenní transplantace kmenových buněk je povolena za předpokladu, že subjekt je ≥ 1 rok od imunosupresivní terapie k léčbě/prevenci reakce štěpu proti hostiteli, nemá žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a nemá žádné známky aktivní infekce.

   Ženy ve fertilním věku (WOCBP) by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie (začíná před odběrem) a po dobu 6 měsíců po ukončení studie. WOCBP jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat z: dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody k zabránění těhotenství. Mužský partner subjektů WOCBP zařazených do studie by měl používat kondom a účastnice musí převzít odpovědnost za informování svých partnerů o nutnosti používat kondom.

   Netěhotná nebo nekojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).

   Žádný nádor v místě, kde by zvětšení mohlo způsobit obstrukci dýchacích cest.

   Bez diagnózy některého z následujících stavů: amyloidóza, POEMS syndrom nebo mnohočetný myelom s postižením CNS.

   • Subjekty s leukémií plazmatických buněk se mohou zúčastnit.

   Žádná aktivní zánětlivá nebo infekční gastrointestinální porucha (např. infekční kolitida, divertikulitida nebo zánětlivé onemocnění střev).

   Žádné psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo dát informovaný souhlas, nebo neurologické onemocnění, o kterém se lékař domnívá, že by zkomplikovalo sledování neurotoxicity CNS po infuzi CAR-T.

   Subjekt je ochoten a schopen dodržovat studijní postupy na základě úsudku zkoušejícího nebo navrženého protokolu.

   Žádný zdravotní stav, který by podle názoru ošetřujícího lékaře činil tento protokol pro subjekt nepřiměřeně nebezpečným.

   Žádné jiné předchozí nebo souběžné malignity s výjimkou:

   • Nemelanomová rakovina kůže
   • In-situ malignita
   • Nízkorizikový karcinom prostaty po kurativní terapii
   • Jiná rakovina, pro kterou byl subjekt bez onemocnění po dobu ≥ 3 let.

   Přiměřená srdeční funkce, definovaná jako:

   • Žádný EKG důkaz akutní ischemie
   • Žádný EKG důkaz aktivních, klinicky významných abnormalit převodního systému
   • Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu, která není považována za zdravotně významnou
   • Žádná nekontrolovaná angina pectoris nebo závažné ventrikulární arytmie
   • Žádné klinicky významné perikardiální onemocnění
   • Bez anamnézy infarktu myokardu během posledních 6 měsíců před registrací
   • Žádné městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo vyšší podle New York Heart Association

   Žádná aktivní infekce (plísňová, bakteriální nebo virová) včetně HIV, HTLV, HBV, HCV (testy mohou být v době odběru buněk nevyřízené; k vytvoření transdukovaných buněk budou použity pouze vzorky potvrzující nepřítomnost aktivní infekce). Poznámka: Ke splnění způsobilosti musí být subjekty negativní na protilátky proti HIV nebo virovou zátěž HIV, negativní na protilátky HTLV1 a 2 nebo PCR negativní na HTLV1 a 2, negativní na povrchový antigen hepatitidy B a negativní na protilátky proti HCV nebo virovou zátěž HCV .

   Před odběrem buněk prokažte adekvátní funkci orgánu, jak je definováno níže:

   • Clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce: ≥ 50 ml/min během 60 dnů od odběru buněk, musí být ≥ 30 ml/min během 24 hodin od odběru.
   • Bilirubin: ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), pokud to není připisováno Gilbertovu syndromu
   • Aspartátaminotransferáza (AST): ≤ 2,5 × ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT): ≤ 2,5 × ULN
   • Nasycení kyslíkem: ≥ 92 % na vzduchu v místnosti
   • Ejekční frakce: ≥ 45 %
   • Krevní destičky: > 50 000/mm^3; mm3 do 60 dnů od pořízení článku, musí být ≥ 20 000/mm3 do 24 hodin od pořízení.
   • ANC: > 1000/mm^3; do 60 dnů od pořízení buněk, musí být ≥ 500/mm3 (0,5 × 109/l) do 24 hodin od pořízení.

   Negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před odběrem buněk pro ženy ve fertilním věku. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo pokud nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.

   Subjekty, které dostaly předchozí CAR-T, musí být ≥9 měsíců od předchozího CAR-T a podle názoru ošetřujícího zkoušejícího nemají žádné dostupné nebo vhodnější možnosti léčby než tento protokol.

2. Kritéria způsobilosti, která musí být splněna před lymfodeplecí

   __________________________________________________ Před lymfodeplecí je nutné získat písemný informovaný souhlas se zařazením do studie CAR T-buňky.

   Karnofského skóre ≥ 60 %.

   Ženy ve fertilním věku (WOCBP) by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie (začíná před odběrem) a po dobu 6 měsíců po ukončení studie. WOCBP jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat z: dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody k zabránění těhotenství. Mužský partner subjektů WOCBP zařazených do studie by měl používat kondom a účastnice musí převzít odpovědnost za informování svých partnerů o nutnosti používat kondom.

   Netěhotná nebo nekojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).

   Žádný nádor v místě, kde by zvětšení mohlo způsobit obstrukci dýchacích cest.

   Bez diagnózy některého z následujících stavů: amyloidóza, POEMS syndrom nebo mnohočetný myelom s postižením CNS.

   • Subjekty s leukémií plazmatických buněk se mohou zúčastnit.

   Žádná aktivní zánětlivá nebo infekční gastrointestinální porucha (např. infekční kolitida, divertikulitida nebo zánětlivé onemocnění střev).

   Žádné psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo udělit informovaný souhlas, nebo neurologické onemocnění, o kterém se lékař domnívá, že by zkomplikovalo sledování neurotoxicity CNS po infuzi CAR-T

   Subjekt je ochoten a schopen dodržovat studijní postupy na základě úsudku zkoušejícího nebo navrženého protokolu.

   Žádný zdravotní stav, který by podle názoru ošetřujícího lékaře činil tento protokol pro subjekt nepřiměřeně nebezpečným.

   Subjekt je dobrým kandidátem pro léčbu T-buňkami CAR138 podle uvážení výzkumníka.

   Žádné jiné předchozí nebo souběžné malignity s výjimkou:

   • Nemelanomová rakovina kůže
   • In-situ malignita
   • Nízkorizikový karcinom prostaty po kurativní terapii
   • Jiná rakovina, pro kterou byl subjekt bez onemocnění po dobu ≥ 3 let.

   Přiměřená srdeční funkce, definovaná jako:

   • Žádný EKG důkaz akutní ischemie
   • Žádný EKG důkaz aktivních, klinicky významných abnormalit převodního systému
   • Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu, která není považována za zdravotně významnou
   • Žádná nekontrolovaná angina pectoris nebo závažné ventrikulární arytmie
   • Žádné klinicky významné perikardiální onemocnění
   • Bez anamnézy infarktu myokardu během posledních 6 měsíců před registrací
   • Žádné městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo vyšší podle New York Heart Association

   Žádná aktivní infekce (plísňová, bakteriální nebo virová) včetně HIV, HTLV, HBV, HCV (testy mohou být v době odběru buněk nevyřízené; k vytvoření transdukovaných buněk budou použity pouze vzorky potvrzující nepřítomnost aktivní infekce). Poznámka: Ke splnění způsobilosti musí být subjekty negativní na protilátky proti HIV nebo virovou zátěž HIV, negativní na protilátky HTLV1 a 2 nebo PCR negativní na HTLV1 a 2, negativní na povrchový antigen hepatitidy B a negativní na protilátky proti HCV nebo virovou zátěž HCV .

   Subjekty musí mít autologně transdukované aktivované T-buňky CAR138, které splňují kritéria přijatelnosti Certificate of Analysis (CofA).

   Subjekty musí přestat užívat kortikosteroidy alespoň 48 hodin před lymfodepleční chemoterapií; (ti, kteří dostávají <10 mg/den ekvivalentu prednisonu, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího)

   Subjekty musí přerušit systémovou chemoterapii alespoň 14 dní před lymfodeplecí

   Subjekty musí přerušit radiační terapii alespoň 7 dní před lymfodeplecí

   Subjektům by měla být provedena opakovaná sérologie mnohočetného myelomu do 7 dnů po lymfodepleci. Pokud markery měřitelného onemocnění již nespadají do výše uvedených pokynů (kritérium způsobilosti k odběru č. 5), je třeba kontaktovat hlavního zkoušejícího. V takovém případě může být subjektu umožněno přijímat lymfodepleci a infuzi CAR138 T-buněk, pokud je to považováno za nejlepší zájem subjektu. U subjektu by nebylo možné vyhodnotit odpověď (nemoci nelze měřit), ale bylo by možné jej vyhodnotit pro všechna ostatní opatření týkající se bezpečnosti a účinnosti.

   Subjekty musí vykazovat adekvátní orgánovou funkci před lymfodeplecí, jak je definováno níže; všechny testy musí být provedeny do 72 hodin před lymfodeplecí.

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥ 1000 buněk/mm^3; jedinci by neměli dostávat G-CSF nebo GM-CSF během 1 týdne nebo pegylovaný G-CSF (Neulasta) během 2 týdnů od screeningu na lymfodepleci
   • Krevní destičky: ≥ 50 000 buněk/mm^3; jedinci by neměli dostat transfuzi krevních destiček do 1 týdne od screeningu na lymfodepleci
   • Vypočtená clearance kreatininu: ≥ 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
   • Bilirubin: ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), pokud to není připisováno Gilbertovu syndromu
   • Aspartátaminotransferáza (AST): ≤ AST ≤ 2,5 × ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT): ≤ AST ≤ 2,5 × ULN
   • Pulzní oxymetrie: ≥92 % na vzduchu v místnosti

   Nedostal(a) léčbu žádným hodnoceným lékem během 21 dnů nebo žádnou protinádorovou vakcínu během předchozích šesti týdnů před lymfodeplecí.

   Žádná velká operace během 28 dnů před lymfodeplecí.

   Mužští jedinci s partnerkami musí mít předchozí vasektomii nebo souhlasit s použitím adekvátní metody antikoncepce (tj. metoda s dvojitou bariérou: kondom plus spermicidní činidlo) před lymfodeplecí po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní terapie.

   Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před lymfodepleční terapií u žen ve fertilním věku. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo pokud nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.

3. Kritéria způsobilosti, která musí být splněna před infuzí T-buněk CAR138 _______________________________________________________ Karnofského skóre ≥ 60 %.

Ženy ve fertilním věku (WOCBP) by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie (začíná před odběrem) a po dobu 6 měsíců po ukončení studie. WOCBP jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat z: dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody k zabránění těhotenství. Mužský partner subjektů WOCBP zařazených do studie by měl používat kondom a účastnice musí převzít odpovědnost za informování svých partnerů o nutnosti používat kondom.

Žádný nádor v místě, kde by zvětšení mohlo způsobit obstrukci dýchacích cest.

Subjekt je ochoten a schopen vyhovět studijním postupům na základě úsudku zkoušejícího nebo navrženého protokolu.

Žádný zdravotní stav, který by podle názoru ošetřujícího lékaře činil tento protokol pro subjekt nepřiměřeně nebezpečným.

Přiměřená srdeční funkce, definovaná jako:

• Žádný EKG důkaz akutní ischemie
• Žádný EKG důkaz aktivních, klinicky významných abnormalit převodního systému
• Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu, která není pociťována jako klinicky významná.
• Žádná nekontrolovaná angina pectoris nebo závažné ventrikulární arytmie
• Žádné klinicky významné perikardiální onemocnění
• Bez anamnézy infarktu myokardu během posledních 6 měsíců před registrací
• Žádné městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo vyšší podle New York Heart Association

Žádná aktivní infekce (plísňová, bakteriální nebo virová)

Žádné neurologické onemocnění, o kterém se lékař domnívá, že by nekomplikovalo sledování neurotoxicity CNS po infuzi CAR-T

Důkaz o přiměřené funkci orgánu, jak je definováno:

• Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN), pokud není připisován Gilbertovu syndromu
• AST ≤ 5krát ULN
• ALT ≤ 5krát ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN
• Pulzní oxymetrie > 90 % na vzduchu v místnosti

Současné užívání systémových kortikosteroidů v dávkách ≥10 mg prednisonu denně nebo jeho ekvivalentu; ti, kteří dostávají <10 mg denně, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího.

Subjekt je dobrým kandidátem pro léčbu T-buňkami CAR138.

Subjekt nemá podle názoru ošetřujícího lékaře žádné klinické známky rychle progredujícího onemocnění.