NeoVax con Nivolumab in pazienti con carcinoma ovarico

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma peritoneale primario o carcinoma delle tube di Falloppio. Sono ammesse istologie sierose di alto grado, endometrioide di alto grado, a cellule chiare e carcinosarcoma (carcinosarcomi solo con componente epiteliale sierosa di alto grado). Non sono ammesse istologia di basso grado e istologia mucinosa.
• I partecipanti devono essere classificati in una delle due coorti:
• Coorte A: Pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primario di nuova diagnosi in stadio IIIC o stadio IV che devono essere sottoposti a chemioterapia neoadiuvante. I pazienti devono essere candidati alla chemioterapia a base di platino e non trattati in precedenza. Al momento del consenso pre-screening, i pazienti devono avere una malattia suscettibile di biopsia e sono accettabili e possono essere sottoposti a biopsia in sicurezza.
• Coorte B: Pazienti con carcinoma ovarico epiteliale ricorrente (solo prima recidiva), carcinoma peritoneale primario o delle tube di Falloppio con malattia sensibile al platino definita come progressione della malattia superiore o uguale a 6 mesi ma non superiore a 18 mesi dopo il completamento dell'ultima dose di platino di prima linea chemioterapia. È consentita una precedente terapia ormonale ma non è consentita nessun'altra terapia per la recidiva, inclusa nessuna chemioterapia, nessuna terapia mirata e nessuna terapia antiangiogenica. È consentita la terapia di mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea. Al momento del consenso pre-screening, i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 e una malattia suscettibile di biopsia e che siano accettabili e possano essere sottoposti a biopsia in sicurezza.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Group (ECOG) ≤2 (vedere Appendice A)
• Età ≥18 anni

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo:

  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Globuli bianchi (WBC) > 2x109/L
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• β-HCG sierica negativa o test di gravidanza sulle urine
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi per la durata del trattamento in studio con Nivolumab e 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio {ovvero, 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca circa cinque emivite}.

I pazienti potenzialmente non fertili sono definiti come quelli che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri:

• Sono stati sottoposti a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale;
• Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico; o
• Stato postmenopausale raggiunto, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; lo stato può essere confermato dal livello sierico dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) che conferma lo stato post-menopausale

Criteri di esclusione:

• Tumori non epiteliali o tumori ovarici a basso potenziale di malignità (es. tumori borderline)
• Istologie mucinose o di basso grado (es. sieroso di basso grado o endometrioide di basso grado)
• I pazienti della coorte A e B che hanno firmato il modulo di consenso pre-screening e quindi, a parere dello sperimentatore, sono progrediti dopo 3 o 4 cicli di chemioterapia a base di platino, non sono idonei per la parte terapeutica dello studio e non verrà prodotto alcun vaccino
• Precedente immunoterapia con IL-2, IFN-α o anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o antigene 4 associato ai linfociti T anti-citotossici (anti-CTLA-4) anticorpo (incluso Ipilimumab) o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario
• Chirurgia maggiore (diversa dalla chirurgia di rimozione della massa per carcinoma ovarico, peritoneale primario o delle tube di Falloppio) per qualsiasi motivo entro 4 settimane prima dell'inizio della vaccinazione e/o recupero incompleto dall'intervento chirurgico
• Metastasi cerebrali note o metastasi leptomeningee a causa della loro prognosi sfavorevole e perché i pazienti spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali.
• Attiva o storia di malattia autoimmune (nota o sospetta). Sono consentite eccezioni per vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Avere una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (Nivolumab). Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi sostitutive surrenali (equivalenti di prednisone ≤ 10 mg al giorno) sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite cronica attiva B o C, malattie potenzialmente letali non correlate al cancro o qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferire con la partecipazione a questo studio.
• Allergia nota al tossoide tetanico
• Avere una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede trattamento, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca.
• Avere qualsiasi condizione medica sottostante, condizione psichiatrica o situazione sociale che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la somministrazione dello studio come da protocollo o comprometterebbe la valutazione degli eventi avversi.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché Nivolumab, peptidi neoantigenici personalizzati e Poly-ICLC sono agenti con rischi sconosciuti per lo sviluppo del feto.
• Le donne che allattano sono escluse da questo studio perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con Nivolumab, peptidi neoantigenici personalizzati e Poly-ICLC.
• Avere una storia di un tumore maligno invasivo, ad eccezione della seguente circostanza: gli individui con una storia di tumore maligno invasivo sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 2 anni o sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale malignità; sono ammissibili gli individui con i seguenti tumori se diagnosticati e trattati carcinoma in situ della mammella, del cavo orale o della cervice, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo