Talazoparib e radioterapia nel trattamento di pazienti con tumori ginecologici localmente ricorrenti

Criterio di inclusione:

• Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Cancro recidivante istologico dell'ovaio, delle tube di Falloppio, del peritoneo primario, dell'endometrio, della vagina o del collo dell'utero nell'addome e nella pelvi
• I soggetti con malattia in stadio IV sono idonei fintanto che la malattia altrove (diversa dal sito o dai siti per ricevere la radioterapia [RT]) non è rilevabile o stabile (>= 3 mesi) e non è richiesta la chemioterapia immediata. Disponibilità a interrompere qualsiasi agente chemioterapico citotossico, immunoterapia, terapia biologica e terapie mirate almeno tre settimane prima dell'inizio della terapia sperimentale
• Emoglobina >= 10,0 g/dL e nessuna trasfusione di sangue nei 28 giorni precedenti l'ingresso/randomizzazione (scegliere quella più applicabile allo studio) (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Nessuna caratteristica suggestiva di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (LMA) sullo striscio di sangue periferico (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Globuli bianchi (WBC) > 3 x 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere =< 5 x ULN (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

  • Nota: se non può soddisfare l'ECOG 0-1, deve soddisfare i criteri di inclusione di seguito (aspettativa di vita minima >= 16 settimane)
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita >= 16 settimane

• Evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento il giorno 1. La postmenopausa è definita come:

  • Amenorreica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni, livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni, ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa, chemioterapia- menopausa indotta con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione o sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• La paziente in età fertile è disposta ad aderire all'utilizzo di due forme di controllo delle nascite altamente efficaci. I preservativi con spermicida e uno dei seguenti sono accettabili: contraccettivi orali o terapia ormonale o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD). I metodi di controllo delle nascite non ormonali accettabili includono: astinenza sessuale totale, partner sessuale vasectomizzato più preservativo maschile, occlusione tubarica più preservativo maschile con spermicida, IUD più preservativo maschile + spermicida. I metodi ormonali accettabili includono: impianti di etonogestrel (ad es. Implanon, Norplan), pillole orali combinate a dose normale e bassa, sistema transdermico norelgestromina/etinilestradiolo (EE), dispositivo intravaginale (es. EE ed etonogestrel) o cerazette (desogestrel). Tutti questi dovrebbero essere combinati con preservativo maschile con spermicida
• Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come >= 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto >= 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica ( MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate

• Per l'inclusione nell'endpoint del biomarcatore, i pazienti devono soddisfare il seguente criterio:

  • Fornitura di consenso informato per le biopsie tumorali * Se un paziente rifiuta di partecipare alle biopsie tumorali, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente. Il paziente non sarà escluso da altri aspetti dello studio descritti nel presente Protocollo di studio clinico, a condizione che acconsenta a tale parte

Criteri di esclusione:

• Ascite, carcinomatosi peritoneale, metastasi epatiche
• Precedente radioterapia nella regione della radioterapia pianificata
• Chemioterapia, radioterapia, terapia endocrina, immunoterapia o uso di altri agenti sperimentali nelle 3 settimane precedenti l'inizio della terapia
• Precedente iscrizione al presente studio
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane
• Pazienti con secondo tumore primario, ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per >= 5 anni (richiederanno discussione con il medico dello studio)
• Pazienti che ricevono qualsiasi chemioterapia sistemica, radioterapia
• Uso concomitante di noti inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir
• L'uso concomitante di noti inibitori della P-gp (es. dronedarone, chinidina, ranolazina, verapamil, ketoconazolo, itraconazolo), induttori della glicoproteina P (P-gp) (es. rifampicina, tipranavir, ritonavir) o inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) (es. elacridar [GF120918]) dovrebbe essere evitato. Se i pazienti stanno assumendo inibitori della P-gp, induttori della P-gp o inibitori della BRCP, dovranno interromperli prima dell'arruolamento nello studio
• Tossicità persistenti (>= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2) con l'eccezione dell'alopecia, causate da precedente terapia antitumorale
• Elettrocardiogramma a riposo (ECG) con QT corretto (QTc) > 470 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati iniziati almeno 28 giorni prima del trattamento
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, recente (entro 3 mesi) infarto del miocardio, compressione instabile del midollo spinale (non trattata e instabile per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio), sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale estesa su tomografia computerizzata ad alta risoluzione (TC) o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• Donne che allattano
• Pazienti con nota ipersensibilità al talazoparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto
• Pazienti con crisi epilettiche incontrollate
• Pazienti che richiedono radioterapia pelvica e para-aortica (definiti come livelli L1/T12)
• Pazienti con recidiva vaginale isolata (es. nessuna malattia nei linfonodi o altrove nel bacino/addome)