Doppia inibizione di PD-1 e JAK2 nei tumori ematologici

Criterio di inclusione:

• Sono ammissibili gli MPN progressivi avanzati, definiti come MF a rischio intermedio e alto o resistenti ai PV avanzati, falliti o intolleranti alla terapia con inibitori JAK2 che richiedono una terapia medica e pazienti con MDS/MPN Overlap e CMML che hanno fallito o per i quali non sono disponibili terapie standard . I pazienti saranno assegnati a uno dei due bracci di trattamento:

  1. Pembrolizumab
  2. Pembrolizumab più inibitore JAK2 Ruxolitinib
• Pazienti con linfoma di Hodgkin (HL) recidivante* o refrattario* che progrediscono con il trattamento inibitorio del PD-1 dopo aver ottenuto una risposta parziale (PR) o una risposta completa (CR) o una malattia stabile (SD) o che non rispondono al PD-1 terapia inibitoria. I pazienti devono aver fallito opzioni terapeutiche standard appropriate.
• Recidivato: progressione della malattia dopo la terapia più recente
• Refrattaria: mancato raggiungimento di CR o PR alla terapia più recente

• -I seguenti valori di laboratorio ottenuti meno di 7 giorni prima della registrazione.

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale (ULN) (eccetto sindrome di Gilbert o emolisi nota o infiltrazione leucemica)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN o < 5 x ULN se coinvolgimento d'organo
  • Fosfatasi alcalina < 5 x ULN
  • Creatinina sierica ≤ 2 x ULN o clearance della Cr nelle 24 ore >60 ml/min
  • Criteri di inclusione ematologici per:
  • MPN: -Conta piastrinica ≥50.000/μL; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥250/μL

• Criteri di inclusione ematologici per:

  • MPN: -Conta piastrinica ≥50.000/μL; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥250/μL
  • Sovrapposizione MDS/MPN, CMML: conta piastrinica ≥25.000/μL; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥250/μ
  • Conta piastrinica HL ≥75.000/μL; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000/μL (800/μL se interessamento della malattia del midollo; ECOG Performance Status (PS) 0 o 1 (Appendice I)
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione attiva incontrollata o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

• Una delle seguenti terapie precedenti:

  • Chemioterapia citotossica meno di 14 giorni prima della registrazione
  • Immunoterapia meno di 14 giorni prima della registrazione
  • Terapia biologica (es. terapie anticorpali) meno di 28 giorni prima della registrazione (vedere anche 3.32)
  • Radioterapia meno di 14 giorni prima della registrazione
  • Terapie mirate (es. inibitori della chinasi, meno di 7 giorni o 5 emivita a seconda di quale sia più breve)
  • L'idrossiurea (HU) è consentita per il controllo della conta dei blasti durante lo studio
  • Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria ≤ 14 giorni prima della registrazione
• Leucemia del SNC attiva non controllata. NOTA: è consentita la (cito)patologia positiva e il paziente può ricevere chemioterapia intratecale
• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere HIV positivi e attualmente sottoposti a terapia antiretrovirale.
• Ipersensibilità a Ruxolitinib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Leucemia mieloide acuta con > 30% di blasti nel midollo osseo del sangue periferico
• Chirurgia maggiore ≤ 28 giorni prima del trattamento
• Malattie cardiache clinicamente significative
• - Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico in passato 2
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.

Donne incinte

• Donne che allattano
• Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
• Sono esclusi i pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali entro 5 anni dalla registrazione