Двойное ингибирование PD-1 и JAK2 при гематологических злокачественных новообразованиях

Критерии включения:

• прогрессирующие МПН, определяемые как МФ промежуточного и высокого риска или прогрессирующие ИП, резистентные, неэффективные или непереносимые к терапии ингибиторами JAK2, требующие медикаментозного лечения, и пациенты с перекрытием МДС/МПН и ХММЛ, которые неэффективны или для которых не доступны стандартные методы лечения, имеют право на участие . Пациенты будут распределены в одну из двух групп лечения:

  1. пембролизумаб
  2. Пембролизумаб плюс ингибитор JAK2 руксолитиниб
• Пациенты с рецидивирующей* или рефрактерной* лимфомой Ходжкина (HL), у которых прогрессирует лечение, ингибирующее PD-1, после достижения частичного ответа (PR), полного ответа (CR) или стабильного заболевания (SD), или которые не реагируют на PD-1 ингибирующая терапия. Пациенты, должно быть, потерпели неудачу в соответствующих стандартных вариантах лечения.
• Рецидив: прогрессирование заболевания после последней терапии.
• Рефрактерный: неспособность достичь CR или PR к самой последней терапии

• -Следующие лабораторные значения получены менее чем за 7 дней до регистрации.

  • Общий билирубин ≤ 1,5 x Верхний предел нормы (ВГН) (за исключением синдрома Жильбера или известного гемолиза или лейкемической инфильтрации)
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ULN или < 5 x ULN при поражении органов
  • Щелочная фосфатаза < 5 x ULN
  • Креатинин сыворотки ≤ 2 x ULN или 24-часовой клиренс креатинина >60 мл/мин
  • Гематологические критерии включения:
  • MPN: количество тромбоцитов ≥50 000/мкл; Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥250/мкл

• Гематологические критерии включения:

  • MPN: количество тромбоцитов ≥50 000/мкл; абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥250/мкл
  • Перекрытие MDS/MPN, CMML: количество тромбоцитов ≥25 000/мкл; Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥250/мк
  • HL-количество тромбоцитов ≥75 000/мкл; Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1000/мкл (800/мкл при поражении костного мозга; функциональный статус ECOG (PS) 0 или 1 (Приложение I)
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, активную неконтролируемую инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Любая из следующих предшествующих терапий:

  • Цитотоксическая химиотерапия менее чем за 14 дней до регистрации
  • Иммунотерапия менее чем за 14 дней до регистрации
  • Биологическая терапия (т. терапии антителами) менее чем за 28 дней до регистрации (см. также 3.32)
  • Лучевая терапия менее чем за 14 дней до регистрации
  • Таргетная терапия (т. ингибиторы киназы, менее 7 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче)
  • Гидроксимочевина (HU) разрешена для контроля количества бластов на протяжении всего исследования.
  • Получение любого другого исследуемого препарата, который будет рассматриваться как средство для лечения первичного новообразования ≤ 14 дней до регистрации
• Активный неконтролируемый лейкоз ЦНС. ПРИМЕЧАНИЕ. Положительная (цито)патология допускается, и пациент может получать интратекальную химиотерапию.
• Пациенты с ослабленным иммунитетом и пациенты с ВИЧ-положительным статусом, получающие в настоящее время антиретровирусную терапию.
• Повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому из его вспомогательных веществ.
• Острый миелоидный лейкоз с > 30% бластов в костном мозге периферической крови
• Обширная операция ≤ 28 дней до лечения
• Клинически значимое заболевание сердца
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, связанных с агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в последние 2 года.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.

Беременные женщины

• Кормящие женщины
• Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию
• Исключаются пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение 5 лет с момента регистрации.