Effetti di Spiolto® Respimat® (Tiotropio/Olodaterolo) sulla funzione cardiaca nei soggetti con BPCO iperinflazionato

Criterio di inclusione:

• In grado e disponibile a fornire il consenso informato scritto.
• Soggetti maschi e femmine, di età ≥ 40 anni. Le donne saranno prese in considerazione per l'inclusione se: non sono incinte, come confermato dal test di gravidanza (vedi diagramma di flusso) e non allattano. Di potenziale non fertile (ad es. fisiologicamente incapace di rimanere incinta, comprese le donne in post-menopausa, con prova documentata di isterectomia o legatura delle tube, o che soddisfano i criteri clinici per la menopausa ed è stata amenorrea per più di 1 anno prima della visita di screening). Di potenziale fertile e utilizzando un metodo contraccettivo altamente efficace durante l'intero studio (partner vasectomizzato, astinenza sessuale - lo stile di vita della donna dovrebbe essere tale che vi sia una completa astinenza dai rapporti da due settimane prima della prima dose del farmaco in studio fino a almeno 72 ore dopo il trattamento -, impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, IUD ormonali o metodi a doppia barriera, ovvero qualsiasi doppia combinazione di IUD, preservativo con gel spermicida, diaframma, spugna e cappuccio cervicale).
• Soggetti con BPCO stabile secondo le attuali linee guida GOLD (GOLD 2018).
• Soggetti con limitazione del flusso aereo indicato da un FEV1 post-broncodilatatore
• Fumatori attuali o ex che hanno una storia di fumo di almeno 10 anni di pacchetto. (Dieci pacchetti-anno sono definiti come 20 sigarette al giorno per 10 anni, o 10 sigarette al giorno per 20 anni ecc.)
• Soggetti iperinflazionati con RVol>135% previsto come misurato alla Visita 1, prima dell'assunzione di salbutamolo.

Criteri di esclusione:

• Eventuali risultati anomali clinicamente rilevanti all'esame obiettivo, chimica clinica, ematologia, analisi delle urine, segni vitali, funzionalità polmonare o ECG alla visita di screening, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono mettere a rischio il soggetto a causa della partecipazione allo studio o può influenzare i risultati dello studio o la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
• - Malattia passata o presente, che, a giudizio dello sperimentatore, può influenzare l'esito di questo studio. Queste malattie includono, ma non sono limitate a, malattie cardiovascolari (incluse ma non limitate ad aneurisma, ipokaliemia, scompenso cardiaco scompensato o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva), tumori maligni, malattie epatiche, malattie renali, malattie ematologiche, malattie neurologiche, malattie endocrine (incluse ma non limitata alla tireotossicosi) o malattie polmonari diverse dalla BPCO (incluse ma non limitate a tubercolosi, bronchiectasie, fibrosi cistica, ipertensione polmonare, sarcoidosi, malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare).
• Uso di altri farmaci sperimentali (approvati o non approvati) al momento dell'arruolamento o entro 30 giorni o 5 emivite prima della Visita 1, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Storia di abuso di droghe o alcol.
• Rischio di non conformità con le procedure dello studio.
• Sospetta incapacità di comprendere i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni relative allo studio, la natura, l'ambito e le possibili conseguenze dello studio.
• Storia di un'infezione respiratoria acuta quattro settimane prima della Visita 1 e tra la Visita 1 e la 3. Questi pazienti non saranno idonei, ma potranno essere sottoposti a un nuovo screening 4 settimane dopo la risoluzione dell'infezione del tratto respiratorio.

• Soggetti con condizioni controindicate per il trattamento con, o con una storia di reazioni/ipersensibilità a uno qualsiasi dei seguenti farmaci per via inalatoria, farmaci di una classe simile o qualsiasi loro componente:

  • anticolinergici
  • beta-2 agonisti a lunga e breve durata d'azione
  • ammine simpaticomimetiche
• Soggetti con una storia di sindrome del QT lungo o il cui QTcF (metodo Fridericia) misurato alla Visita 1 è prolungato (>450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine). Questi soggetti non dovrebbero essere riesaminati.
• - Soggetti che presentano anomalie cardiovascolari clinicamente significative, che potrebbero interferire con la valutazione del trattamento in studio (come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, aritmie cardiache, insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra <40% come determinato dalla scansione MRI alla Visita 2, cuore ischemico instabile malattia, insufficienza ventricolare sinistra di classe NYHA III/IV, anamnesi di infarto del miocardio 6 mesi prima della visita 1 o ipertensione incontrollata)
• Soggetti con anamnesi nota o fibrillazione atriale in corso da confermare mediante ECG alla Visita 1.
• Soggetti con pacemaker o bypass.
• Soggetti con tatuaggi estesi.
• Soggetti con pressione arteriosa sistolica media in posizione seduta > 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica media in posizione seduta > 90 mmHg alla Visita 1. Questi soggetti potranno essere sottoposti a un nuovo screening dopo l'inizio o l'intensificazione di una terapia antipertensiva e il raggiungimento di uno stato di malattia controllata.
• Storia di malignità di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma basocellulare localizzato della pelle), trattata o non trattata, negli ultimi 5 anni, indipendentemente dal fatto che vi siano prove di recidiva locale o metastasi.
• Soggetti con glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica benigna sintomatica o ostruzione del collo vescicale o compromissione renale grave (VFG ≤ 50 mL/min/1,73 m2) compresi quelli con malattia renale allo stadio terminale che richiedono dialisi o ritenzione urinaria. Possono essere presi in considerazione soggetti con iperplasia prostatica benigna (BPH) che sono stabili al trattamento.
• Soggetti con diabete mellito insulino-dipendente.
• Polineuropatia clinicamente evidente.
• Soggetti con storia attiva/clinica di asma.
• Soggetti non in grado di sottoporsi a scansioni MRI, inclusa la claustrofobia o la presenza di oggetti metallici all'interno del paziente, che impediscono la scansione MRI (ad es. pacemaker, clip per aneurisma).
• Anamnesi di una riacutizzazione della BPCO che ha richiesto il trattamento con antibiotici, steroidi sistemici (orali o endovenosi) o il ricovero in ospedale nei 3 mesi precedenti la visita da 1 a 3. I soggetti possono essere nuovamente sottoposti a screening dopo un minimo di 3 mesi dalla risoluzione della riacutizzazione della BPCO .
• Più di una riacutizzazione della BPCO che ha richiesto il trattamento con antibiotici, steroidi sistemici (per via orale o endovenosa) o il ricovero in ospedale entro un anno prima della Visita 1.
• Soggetti che richiedono ossigenoterapia a lungo termine su base giornaliera per ipossiemia cronica.
• Soggetti con lobectomia polmonare o intervento chirurgico di riduzione del volume polmonare o trapianto di polmone.
• Soggetti con una diagnosi preesistente di deficit di alfa-1 antitripsina o un livello ematico di alfa-1 antitripsina al di sotto del range normale alla Visita 1.
• Soggetti con un indice di massa corporea (BMI) superiore a 35 kg/m2.
• - Soggetti che partecipano o intendono partecipare alla fase attiva di un programma di riabilitazione polmonare supervisionato durante lo studio.
• Soggetti che ricevono farmaci nelle classi elencate nella Tabella 8-1 e nella Tabella 8-2.
• I soggetti che ricevono farmaci nelle classi elencate nella Tabella 8-3 devono essere esclusi a meno che il farmaco non sia stato stabile per il periodo specificato e le condizioni indicate siano state soddisfatte.