Alvocidib in combinazione con decitabina e Venetoclax in pazienti con LMA recidivante o refrattaria o come terapia di prima linea in pazienti con LMA non idonei

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Anche i pazienti non idonei/fragili con LMA di nuova diagnosi sono idonei, se non considerati buoni candidati, a ricevere una terapia di intensità più elevata

  • Un paziente è considerato non idoneo o fragile se presenta tre o più dei cinque fattori seguenti:

    • Perdita di peso involontaria di 10 libbre o più in un anno
    • Sensazione generale di stanchezza
    • Debolezza misurata dalla forza di presa
    • Velocità di camminata lenta
    • Bassi livelli di attività fisica
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 3
• Bilirubina sierica totale = < 2 x limite superiore della norma (ULN). I pazienti con sindrome di Gilbert nota possono avere una bilirubina totale fino a =< 3 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN; o =< 5 x ULN in caso di sospetto coinvolgimento epatico leucemico
• Creatinina sierica =< 2,0 mg/dl

• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza per la beta gonadotropina corionica umana (B-HCG) nel siero o nelle urine entro 1 settimana (+/-3 giorni) prima della prima dose dei farmaci in studio e devono accettare di utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Metodi efficaci di controllo delle nascite includono:

  • Pillole anticoncezionali, iniezioni, impianti (posizionati sotto la pelle da un operatore sanitario) o cerotti (posizionati sulla pelle)
  • Dispositivi intrauterini (IUD)
  • Preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) usati con spermicida
  • Astinenza
  • Le donne in età non fertile sono quelle in postmenopausa da più di 1 anno o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube, ovariectomia e/o isterectomia
• I maschi che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (come il preservativo usato con spermicida o l'astinenza) durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti con anormalità del cariotipo t(15;17) o leucemia promielocitica acuta
• Storia di un altro tumore maligno invasivo primario che non è stato trattato in modo definitivo e in remissione. I pazienti con tumori cutanei non melanoma o con carcinomi in situ sono ammissibili indipendentemente dal tempo dalla diagnosi (comprese le diagnosi concomitanti)
• Presenza di patologie del sistema nervoso centrale (SNC) non controllate clinicamente significative come epilessia, convulsioni infantili o adulte, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi
• Evidenza di malattia cerebrale/meningea attiva. I pazienti possono avere una storia di coinvolgimento leucemico del SNC se trattati definitivamente con una terapia precedente e nessuna evidenza di malattia attiva al momento del consenso con almeno 2 valutazioni negative consecutive del liquido spinale per leucemia residua e imaging negativo (imaging richiesto solo se in precedenza mostra evidenza di SNC leucemia non altrimenti documentata dalla valutazione del liquido spinale)
• Pazienti con angina instabile attiva, concomitanti aritmie attive clinicamente significative, infarto miocardico entro 6 mesi o insufficienza cardiaca congestizia classe III-IV secondo la New York Heart Association. Sono esclusi i pazienti con una frazione di eiezione cardiaca (misurata mediante scansione di acquisizione multigated [MUGA] o ecocardiogramma) < 45%
• Pazienti con infezioni attive non controllate (virali, batteriche o fungine)
• Infezione attiva nota da epatite B o C o sieropositività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Pazienti con cirrosi epatica o altra grave malattia epatica attiva o con sospetto abuso attivo di alcol
• Trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HSCT) entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia specificata dal protocollo o con malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) acuta/cronica attiva che richiede un trattamento sistemico; o ricevere immunosoppressione per la profilassi GvHD entro 2 settimane dall'inizio della terapia in studio

• Precedente chemioterapia/radioterapia/terapia sperimentale entro 2 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio con la seguente eccezione:

  • Per ridurre il carico tumorale, leucocitosi (conta dei blasti circolanti) o palliativo: citarabina e/o idrossiurea per via endovenosa. Per questi agenti non è necessario alcun lavaggio. I pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità acuta non ematologica (fino a =<grado 1) di tutte le terapie precedenti prima dell'arruolamento
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Soggetti di sesso maschile o femminile in età fertile, non disposti a utilizzare un mezzo contraccettivo approvato ed efficace in conformità con gli standard dell'istituto
• Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche gravi, non controllate o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il paziente inappropriato per l'iscrizione a questo studio

• Precedente trattamento con alvocidib

  • È consentito l'uso precedente di venetoclax in monoterapia o di qualsiasi terapia combinata a base di venetoclax