Alvocidib en combinación con decitabina y venetoclax en pacientes con LMA recidivante o resistente al tratamiento o como tratamiento de primera línea en pacientes con LMA no aptos

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los pacientes no aptos/frágiles con LMA recién diagnosticada también son elegibles si no se consideran buenos candidatos para recibir una terapia de mayor intensidad.

  • Un paciente se considera no apto o frágil si tiene tres o más de los cinco factores siguientes:

    • Pérdida de peso involuntaria de 10 libras o más en un año
    • Sensación general de agotamiento.
    • Debilidad medida por la fuerza de agarre
    • Velocidad de marcha lenta
    • Bajos niveles de actividad física
• Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 3
• Bilirrubina sérica total = < 2 x límite superior normal (LSN). Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden tener una bilirrubina total de hasta =< 3 x ULN
• Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) =< 3 x LSN; o =< 5 x ULN en caso de sospecha de compromiso hepático leucémico
• Creatinina sérica =< 2,0 mg/dl

• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (B-HCG) en suero u orina dentro de 1 semana (+/-3 días) antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio y deben aceptar usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos efectivos de control de la natalidad incluyen:

  • Píldoras anticonceptivas, inyecciones, implantes (colocados debajo de la piel por un proveedor de atención médica) o parches (colocados sobre la piel)
  • Dispositivos intrauterinos (DIU)
  • Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) usado con espermicida
  • Abstinencia
  • Las mujeres en edad fértil son aquellas posmenopáusicas de más de 1 año o que se han sometido a una ligadura de trompas bilateral, ooforectomía y/o histerectomía.
• Los hombres que tienen parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz (como un condón usado con espermicida o abstinencia) durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Los pacientes o su representante legalmente autorizado deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con anomalía del cariotipo t(15;17) o leucemia promielocítica aguda
• Antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva primaria que no ha sido tratada definitivamente y en remisión. Los pacientes con cánceres de piel no melanoma o con carcinomas in situ son elegibles independientemente del tiempo transcurrido desde el diagnóstico (incluidos los diagnósticos concomitantes)
• Presencia de patología del sistema nervioso central (SNC) no controlada clínicamente significativa, como epilepsia, convulsiones infantiles o adultas, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o psicosis
• Evidencia de enfermedad cerebral/meníngea activa. Los pacientes pueden tener antecedentes de afectación leucémica del SNC si han sido tratados definitivamente con terapia previa y no hay evidencia de enfermedad activa en el momento del consentimiento con al menos 2 evaluaciones negativas consecutivas del líquido cefalorraquídeo para leucemia residual e imágenes negativas (se requieren imágenes solo si previamente mostraron evidencia de enfermedad del SNC). leucemia no documentada de otro modo por evaluación del líquido cefalorraquídeo)
• Pacientes con angina inestable activa, arritmias activas clínicamente significativas concomitantes, infarto de miocardio dentro de los 6 meses o insuficiencia cardíaca congestiva clase III-IV de la New York Heart Association. Se excluyen los pacientes con una fracción de eyección cardíaca (medida mediante exploración de adquisición multigated [MUGA] o ecocardiograma) < 45 %
• Pacientes con infecciones activas no controladas (virales, bacterianas o fúngicas)
• Infección activa conocida por hepatitis B o C, o seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Pacientes con cirrosis hepática u otra enfermedad hepática activa grave o con sospecha de abuso activo de alcohol
• Trasplante alogénico de células hematopoyéticas (HSCT) dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la terapia especificada en el protocolo, o con enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda/crónica activa que requiere tratamiento sistémico; o recibir inmunosupresión para la profilaxis de GvHD dentro de las 2 semanas desde el inicio de la terapia del estudio

• Quimioterapia/radioterapia/terapia de investigación previa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de los medicamentos del estudio con la siguiente excepción:

  • Para reducir la carga tumoral, leucocitosis (recuento de blastos circulantes) o paliación: citarabina y/o hidroxiurea intravenosa. No es necesario un lavado para estos agentes. Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad aguda no hematológica (a = < grado 1) de toda la terapia previa antes de la inscripción
• Hembras que están embarazadas o lactando
• Sujetos masculinos o femeninos en edad fértil, que no deseen utilizar un método anticonceptivo aprobado y efectivo de acuerdo con los estándares de la institución
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, no controlada o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el paciente no sea apropiado para inscribirse en este estudio

• Tratamiento previo con alvocidib

  • Se permite el uso previo de venetoclax como agente único o cualquier terapia combinada basada en venetoclax