Dolore e disturbo depressivo maggiore

L'obiettivo principale dello studio proposto è valutare l'effetto terapeutico della stimolazione magnetica transcranica ripetitiva multi-sito (rTMS) sul dolore cronico e sulle risposte infiammatorie nel disturbo depressivo maggiore (MDD). MDD è la principale causa di disabilità in tutto il mondo. Uno dei motivi del carico straordinariamente elevato della depressione sono i sintomi somatici dolorosi: più della metà dei pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore lamenta un dolore da moderato a grave associato a interferenze nella funzione e alla disoccupazione e che può portare al disturbo da uso di oppioidi. L'interazione neuro-immunitaria è sempre più considerata come il meccanismo alla base di questa comorbilità. Lo stress psicosociale prolungato può causare un aumento duraturo dell'infiammazione sistemica, che può essere un mediatore chiave del dolore cronico e della depressione. Le citochine pro-infiammatorie sono state collegate alla disregolazione della segnalazione nel sistema mesocorticolimbico e ai circuiti affettivi presenti sia nel dolore cronico che nella depressione. Le meta-analisi hanno identificato CRP, IL6 e TNFa più elevati tra i pazienti depressi. Inoltre, la CRP è risultata essere sempre più alta con un numero maggiore di studi di trattamento falliti, suggerendo che i pazienti con depressione resistente al trattamento (TRD) che si qualificano per rTMS tendono ad avere un'infiammazione più elevata rispetto a quelli che rispondono al trattamento farmacologico antidepressivo [6]. Inoltre, i livelli basali delle vie di controllo trascrizionale (TCP) correlati all'attivazione immunitaria o simpatica e all'insensibilità ai glucocorticoidi mediano l'umore depresso indotto sperimentalmente. Anche se la reazione infiammatoria può originarsi in periferia, gli effetti a valle possono provocare neuroinfiammazione e cambiamenti nella funzione della rete neurale attraverso diversi percorsi di segnalazione immunitaria al cervello. Ricerche precedenti hanno dimostrato che la connettività funzionale tra DLPFC e corteccia cingolata anteriore (ACC) media anche i livelli di neuroinfiammazione nell'ACC e che era collegata a punteggi depressivi nei pazienti con dolore cronico [8]. rTMS alla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (DLPFC) è una tecnica di neuromodulazione non invasiva che ha dimostrato efficacia clinica per MDD e rTMS alla corteccia motoria primaria (M1) ha dimostrato di ridurre il dolore cronico, tra cui fibromialgia, dolore neuropatico, cefalea e dolore regionale dolore].

Sulla base di questi risultati, i ricercatori ipotizzano che la combinazione di rTMS con obiettivi di depressione e dolore ridurrà sia i sintomi depressivi che quelli dolorosi e si tradurrà anche in un'effettiva riduzione dell'infiammazione sistemica. La ricerca proposta esaminerà gli effetti di 30 sessioni neuro-navigate di rTMS attiva vs. sham utilizzando quattro condizioni: A) rTMS attiva a DLPFC e sham a M1; B) rTMS attivo a M1 e sham a DLPFC; C) rTMS attivo a DLPFC e M1; D) sham rTMS a DLPFC e M1. Questo disegno aiuterà a dissociare l'impatto di una risposta antidepressiva sulla riduzione del dolore (condizione A), l'effetto analgesico sui sintomi depressivi (condizione B) o se il trattamento combinato (condizione C) si tradurrà in un effetto sinergico. I ricercatori si concentreranno sui tipi di dolore correlati all'infiammazione, tra cui la fibromialgia (FM) e la ME/CFS, i cui profili sintomatici si sovrappongono strettamente a quelli della MDD e possono quindi rispondere preferenzialmente alla rTMS.

I ricercatori combineranno l'analisi delle citochine pro-infiammatorie circolanti con analisi trascrittomiche, che potrebbero essere ancora più sensibili ai cambiamenti a breve termine. I dati della risonanza magnetica funzionale (fMRI) e dell'elettroencefalografia (EEG) saranno utilizzati per valutare i biomarcatori ei meccanismi d'azione (MOA) del successo del trattamento rTMS per il dolore. La concettualizzazione del trattamento del dolore nella MDD a livello della rete cerebrale e dei livelli sistemici rende questo studio un approccio altamente innovativo alla ricerca neuropsichiatrica.