Studio della terapia di prima linea con Nivolumab e Salvage Nivolumab + Ipilimumab in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato

Criteri di inclusione-Parte A:

Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione applicabili per partecipare a questo studio:

• I pazienti devono avere RCC avanzato confermato istologicamente (qualsiasi istologia). I tumori del dotto di raccolta e i tumori originati dalla pelvi renale o dal tratto urinario superiore sono considerati di origine uroteliale e sono esclusi da questo protocollo.
• I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile, secondo RECIST 1.1, che non sia stato precedentemente irradiato. Se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni alla lesione(i) marker, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione.
• Se disponibile, è richiesto tessuto d'archivio di una lesione metastatica ottenuta entro 1 anno prima della registrazione dello studio (preferibilmente entro 4 settimane) e tessuto tumorale da nefrectomia. Oltre al tessuto d'archivio di una lesione metastatica e alla nefrectomia, i pazienti devono avere almeno un sito di malattia (escluse le metastasi ossee) accessibile per la biopsia. Se la biopsia/resezione di una nuova lesione o tumore primario e il congelamento lento di tessuto fresco per lo studio RNAseq a singola cellula (come specificato nel CLM) non sono fattibili, il soggetto non è idoneo per lo studio. Tutte le biopsie devono essere con ago centrale o escissionali. L'aspirato con ago sottile non è accettabile. NOTA: il tessuto raccolto da una resezione chirurgica o biopsie multiple di una lesione metastatica o di un tumore primario per il congelamento lento di tessuto fresco dopo che il paziente ha firmato il consenso per lo studio potrebbe essere utilizzato anche per la raccolta dei campioni FFPE.
• Performance status ECOG 0-2.
• Età ≥ 18 anni.
• Aver firmato l'attuale modulo di consenso informato approvato.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità d'organo entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio, come evidenziato dai valori di laboratorio di screening che devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Ematologico:

    • Globuli bianchi (WBC) ≥ 2000/µL
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL
    • Piastrine (Plt) ≥ 100 x103/μL
    • Emoglobina (Hgb) > 9,0 g/dL (con o senza trasfusione)

  • Renale:

    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN; se creatinina > 1,5, il soggetto deve dimostrare CrCl come descritto di seguito.
    • Clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault

  • Epatico:

    • Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); Ad eccezione dei soggetti con Sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL
    • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN
    • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN
• I pazienti non dovrebbero aver ricevuto una precedente terapia sistemica per RCC metastatico. La precedente radioterapia deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. I pazienti devono essere a 2 settimane dal precedente intervento chirurgico maggiore e 1 settimana dalla biopsia pre-trattamento. È consentita una precedente terapia sistemica adiuvante (esclusi i bloccanti della via PD1 o CTLA4) se il trattamento è stato completato > 12 mesi prima.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. NOTA: la contraccezione non è richiesta per i partecipanti di sesso maschile.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) durante lo screening ai fini della registrazione. Questo test di gravidanza deve essere ripetuto entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento con nivolumab. NOTA: "Donne in età fertile" è definita come qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non sia in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/ml.
• Le donne non devono allattare.
• Sii disposto e in grado di rispettare questo protocollo.

Criteri di esclusione:

• I pazienti sono esclusi se hanno metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se le metastasi sono state trattate e non vi è evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per 2 settimane o più dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione di nivolumab. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• I pazienti con metastasi cerebrali controllate sono ammessi nel protocollo se avevano metastasi cerebrali solitarie resecate chirurgicamente senza recidiva o trattate con SRS senza progressione x 4 settimane.
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Poiché esiste la possibilità di tossicità epatica con nivolumab o le combinazioni nivolumab/ipilimumab, i farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con un regime contenente nivolumab
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha qualsiasi altra condizione medica o personale che, secondo l'opinione del ricercatore del sito, potrebbe potenzialmente compromettere la sicurezza o la compliance del paziente, o potrebbe precludere il completamento con successo della sperimentazione clinica da parte del paziente
• I pazienti devono essere esclusi se risultano positivi al test per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)

• Allergie e reazioni avverse ai farmaci

  • Storia di allergia per studiare i componenti della droga
  • Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Altri tumori maligni noti negli ultimi 3 anni (esclusi tumori cutanei a cellule squamose basali, CIS o carcinoma prostatico localizzato che è stato trattato o è in corso di osservazione)

Criteri di inclusione/esclusione - Parte B

• Deve soddisfare i criteri di ammissibilità per l'inizio della Parte A ad eccezione del fatto che è consentito avere nivolumab precedente nella Parte A di questo protocollo
• Deve avere evidenza di progressione della malattia definita secondo RECIST 1.1 o malattia stabile 1 anno dopo l'inizio della terapia con nivolumab
• La biopsia del tumore prima del trattamento combinato è obbligatoria. Se una biopsia/resezione di una nuova lesione o tumore primario e il congelamento lento di tessuto fresco per lo studio RNAseq a cellula singola (come specificato nel CLM) non sono fattibili, il soggetto non è idoneo per lo studio. Tutte le biopsie devono essere con ago centrale o escissionali. L'aspirato con ago sottile non è accettabile.
• Non deve aver avuto un irAE di grado ≥ 3 in monoterapia con nivolumab
• Non deve avere metastasi cerebrali non trattate
• Non deve aver subito interventi chirurgici importanti o radioterapia entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• Non deve avere una malattia autoimmune attiva
• Non deve avere una condizione medica concomitante che richieda l'uso di corticosteroidi sistemici con prednisone > 10 mg al giorno
• Non deve aver avuto una precedente terapia sistemica per RCC in stadio IV (ad eccezione di nivolumab come parte della parte A di questo protocollo)
• Precedente trapianto di organi solidi o cellule staminali