Studio di Varespladib in pazienti ricoverati con grave COVID-19 (STAIRS)

Criterio di inclusione:

1. Il partecipante è ricoverato in ospedale con grave malattia COVID-19, definita in conformità con la Food and Drug Administration (FDA) Guidance for Industry - COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention (maggio 2020):

   UN. Malattia grave:

   io. Sintomi suggestivi di grave malattia sistemica con COVID-19, che potrebbero includere qualsiasi sintomo di malattia moderata o mancanza di respiro a riposo o difficoltà respiratoria

   ii. Segni clinici indicativi di grave malattia sistemica con COVID-19, come frequenza respiratoria ≥30 al minuto, frequenza cardiaca ≥125 al minuto, SpO₂ ≤93% nell'aria ambiente a livello del mare o pressione parziale di ossigeno PaO₂/frazione di ossigeno inspirato FiO₂ <300.

2. - Il partecipante ha un test di amplificazione dell'acido nucleico virologico (NAAT) positivo che indica un'infezione da SARS-CoV-2 in un campione raccolto <72 ore prima della randomizzazione.
3. Il partecipante ha un'età compresa tra i 18 e gli 80 anni al momento dell'iscrizione.
4. - Il partecipante fornisce il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.
5. Il partecipante accetta di non partecipare a un'altra sperimentazione clinica per il trattamento di COVID 19 o SARS-CoV-2 fino al giorno 28.

6. - Il partecipante ha uno stato ematologico adeguato (in assenza di trasfusione e supporto del fattore di crescita per almeno 28 giorni), definito come segue:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L
   2. Conta piastrinica ≥75 × 10⁹/L
   3. Emoglobina ≥9 g/dL.
7. Il partecipante ha un punteggio di prestazione ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2.

Criteri di esclusione:

1. Il partecipante ha COVID-19 lieve, moderato o critico definito in conformità con la Guida dell'FDA per l'industria:

   UN. COVID-19 lieve:

   io. Sintomi di malattia lieve con COVID-19 che potrebbero includere febbre, tosse, mal di gola, malessere, mal di testa, dolori muscolari, sintomi gastrointestinali, senza respiro corto o dispnea

   ii. Nessun segno clinico indicativo di gravità moderata, severa o critica

   B. COVID-19 moderato:

   io. Sintomi di malattia moderata con COVID-19, che potrebbero includere qualsiasi sintomo di malattia lieve (febbre, tosse, mal di gola, malessere, mal di testa, dolori muscolari, sintomi gastrointestinali) o mancanza di respiro durante lo sforzo

   ii. Segni clinici indicativi di malattia moderata con COVID-19, come frequenza respiratoria ≥20 respiri al minuto, saturazione periferica di ossigeno (SpO₂) >93% in aria ambiente a livello del mare, frequenza cardiaca ≥90 battiti al minuto

   iii. Nessun segno clinico indicativo di malattia grave o critica

   C. COVID-19 critico:

   io. Insufficienza respiratoria definita in base all'utilizzo delle risorse che richiede almeno uno dei seguenti:

   • Intubazione endotracheale e ventilazione meccanica
   • Ossigeno erogato da cannula nasale ad alto flusso ([HFNC] riscaldato, umidificato, ossigeno erogato tramite cannula nasale rinforzata a portate >20 L/min con frazione di ossigeno erogato ≥0,5)
   • Ventilazione a pressione positiva non invasiva
   • ECMO, o
   • Diagnosi clinica di insufficienza respiratoria (vale a dire, necessità clinica di una delle terapie precedenti, ma le terapie precedenti non possono essere somministrate in un contesto di risorse limitate)

   ii. Shock (definito da pressione arteriosa sistolica <90 mmHg o pressione arteriosa diastolica <60 mmHg o che richiede vasopressori)

   iii. Disfunzione/insufficienza multiorgano.

2. - Il partecipante ha assunto farmaci sperimentali entro 7 giorni o 5 emivite prima dell'arruolamento, a seconda di quale sia più breve.
3. - Il partecipante ha richiesto qualsiasi nuova forma di sedazione, ansiolisi o depressione del sistema nervoso centrale (SNC) nelle 48 ore precedenti l'arruolamento che interferirebbe con le valutazioni neurologiche all'arruolamento.
4. Ha una storia di accidente cerebrovascolare o sanguinamento intracranico di qualsiasi tipo, sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio o grave ipertensione polmonare.
5. - Il partecipante ha un'insufficienza respiratoria cronica non associata a COVID-19, definita come precedente necessità di ossigeno domiciliare, necessità di ventilazione domestica a pressione positiva non invasiva (NIPPV) per motivi diversi dall'apnea notturna isolata o altri segni di insufficienza respiratoria cronica, secondo lo sperimentatore giudizio.
6. Sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore (GI) evidenziato da ematemesi, emesi "da caffè macinato" o aspirato nasogastrico o ematochezia che si pensa provenga dal tratto gastrointestinale superiore.

7. - Il partecipante ha una funzionalità epatica anormale definita come uno qualsiasi dei seguenti 2 allo screening:

   1. Bilirubina totale ≥2 × ULN
   2. Alanina aminotransferasi (ALT) ≥3 × ULN
   3. Aspartato aminotransferasi (AST) ≥3 × ULN
   4. Fosfatasi alcalina (ALP) >3 × ULN
   5. Gamma-glutamil transferasi (GGT) >3 × ULN
8. - Il partecipante ha una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 ml/min.
9. - Il partecipante ha un'allergia nota o una reazione avversa significativa a varespladib-metile o composti correlati.
10. Il partecipante è considerato dallo sperimentatore incapace di rispettare i requisiti del protocollo a causa di considerazioni geografiche, disturbi psichiatrici o altri problemi di conformità; o presenta qualsiasi condizione medica grave o anomalie clinicamente significative di laboratorio, ECG, segni vitali o esame fisico che impedirebbero la partecipazione allo studio o esporrebbero il partecipante a un rischio significativo, come giudicato dallo sperimentatore.

11. - La partecipante sta allattando, è incinta, ha un test di gravidanza hCG sierico positivo o non è disposta a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per 14 giorni dopo il trattamento. I metodi contraccettivi altamente efficaci sono i seguenti:

    1. Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale o transdermica)
    2. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile)
    3. Dispositivo intrauterino, sistema di rilascio ormonale intrauterino
    4. Occlusione tubarica bilaterale
    5. Partner vasectomizzato
    6. Astinenza sessuale
    7. Metodo a doppia barriera (preservativo, spugna, diaframma, con gelatine spermicide o crema).