CELTIC-1: uno studio di fase 2B su cerdulatinib in pazienti con linfoma periferico a cellule T recidivato/refrattario (PTCL)

Criterio di inclusione:

1. Capacità di dare il consenso informato.
2. Una diagnosi istologicamente confermata, secondo la classificazione dell'OMS 2016 [45], di qualsiasi sottotipo PTCL elencato per lo studio. I pazienti possono essere inseriti sulla base della patologia locale. I vetrini della patologia locale devono essere disponibili per la revisione della patologia centrale.
3. Terapia precedente costituita da almeno un regime sistemico che prevedeva almeno due cicli di trattamento.
4. Nei pazienti con ALCL, precedente trattamento con brentuximab vendotin a meno che, a giudizio dello sperimentatore, tale trattamento fosse altrimenti controindicato.

5. Malattia recidivante/refrattaria dopo precedente terapia:

   • La refrattaria è definita come progressione durante il trattamento o recidiva/progressione della malattia entro ≤ 6 mesi dal completamento di un regime di trattamento che ha portato a SD, PR o CR.
   • La recidiva è definita come progressione o recidiva della malattia dopo una precedente risposta documentata (CR o PR) e > 6 mesi dall'ultimo trattamento.
6. Età ≥ 18 anni.
7. Aspettativa di vita > 3 mesi.
8. Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di ≤ 2.

9. Adeguata riserva di midollo osseo, definita come ANC ≥ 1.000/µL e conta piastrinica ≥ 75.000/µL. L'ANC deve essere senza supporto del fattore di crescita per 7 giorni e la conta piastrinica deve essere senza supporto trasfusionale entro 7 giorni dall'inizio del farmaco oggetto dello studio. I pazienti con evidenza di interessamento midollare devono avere una conta piastrinica ≥ 50.000/μL.

   NOTA: non ci sono limiti sull'ANC o sulla conta piastrinica per i pazienti con HSTCL fintanto che la citopenia, se presente, è secondaria alla malattia.

10. Funzionalità renale adeguata, definita come clearance della creatinina ≥ 30 ml/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o basata su un campione di urina delle 24 ore.
11. Funzionalità epatica adeguata, definita come: i) un livello di bilirubina sierica ≤ 1,5 × ULN; e ii) livelli sierici di AST/ALT ≤ 2,5 × ULN per il laboratorio di riferimento. Un livello di bilirubina sierica ≤ 2,5 mg/dL è ammesso se è chiaramente dovuto alla sindrome di Gilbert. Nei pazienti con linfoma e coinvolgimento epatico documentato, la funzione epatica adeguata è definita come: i) livello di bilirubina totale ≤ 2 × ULN; e ii) livelli di AST/ALT ≤ 3 × ULN.
12. Malattia misurabile per un dato tipo di tumore, definita come la presenza di ≥ 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIL (≥ 15 mm) valutata mediante TC o, nei pazienti con lesioni linfonodali o di massa, mediante TC/PET.
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio, per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Esempi di metodi contraccettivi efficaci includono contraccettivi orali o metodi a doppia barriera come preservativo più spermicida o preservativo più diaframma.

Criteri di esclusione:

1. Una diagnosi di uno qualsiasi dei seguenti sottotipi di PTCL: (i) linfoma cutaneo primario a cellule T, inclusi ALCL cutaneo primario e linfoma gamma-delta cutaneo primario; (ii) micosi fungoide, compresa quella con trasformazione a grandi cellule; (iii) sindrome di Sézary; e (iv) forme leucemiche di PTCL (ad es. leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto, leucemia prolinfocitica a cellule T, leucemia linfocitaria granulare a cellule T, leucemia NK aggressiva).
2. Trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe entro 90 giorni dall'inizio del farmaco in studio o terapia immunosoppressiva attiva per la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) o profilassi della GVHD entro 8 settimane dall'inizio del farmaco in studio.
3. Precedente terapia antitumorale con un inibitore SYK o JAK.
4. La necessità di un trattamento cronico con un forte inibitore, substrato sensibile o induttore del CYP3A4.
5. Coinvolgimento linfoma attivo noto del sistema nervoso centrale.
6. Tossicità persistente irrisolta associata a un trattamento precedente di gravità di Grado ≥ 2 (secondo v5.0 del National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) ed è anche clinicamente significativa nel giudizio dello sperimentatore. Le eccezioni sono l'alopecia, l'impotenza erettile, le vampate di calore, la diminuzione della libido e la neuropatia.
7. - Altro trattamento per il sottotipo PTCL entro 3 settimane dall'inizio del farmaco in studio.
8. Infezione nota da HIV, virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) o stato di portatore noto di HBV o HCV.
9. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, definita come la necessità di agenti antimicrobici, antimicotici o antivirali per via endovenosa.

10. Malattia cardiaca clinicamente significativa, definita da uno qualsiasi dei seguenti:

    1. Una storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o insufficienza cardiaca congestizia (Classe II della New York Heart Association). I pazienti non devono avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza negli ultimi 90 giorni o infarto del miocardio (MI) negli ultimi 6 mesi.
    2. Aritmie cardiache clinicamente significative, definite come che richiedono una terapia antiaritmica (esclusi beta-bloccanti o digossina). Non sono esclusi i pazienti con fibrillazione atriale controllata.
    3. Sindrome congenita del QT lungo o farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT ad eccezione di quelli richiesti per le infezioni che comportano un basso rischio di prolungamento dell'intervallo QTc.
    4. Intervallo QT corretto secondo Fridericia ≥ 450 msec (maschi) o ≥ 470 msec (femmine) allo screening.
11. Difficoltà a deglutire o sindrome da malassorbimento.
12. Storia nota di pancreatite acuta negli ultimi 30 giorni o storia nota di pancreatite cronica.
13. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'inizio del farmaco oggetto dello studio.
14. Una storia di un altro tumore maligno entro il periodo di 2 anni prima dell'inizio del farmaco in studio a meno che il tumore maligno non sia stato trattato con intento curativo e la probabilità della sua ricaduta sia piccola (<5% in 2 anni a giudizio dello sperimentatore). Possono essere arruolati pazienti con una storia di carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice. I pazienti che ricevono terapia ormonale adiuvante per cancro al seno o alla prostata sono ammissibili a condizione che non vi sia alcuna malattia rilevabile all'ingresso nello studio.
15. Trattamento sistemico cronico con steroidi a dosi superiori all'equivalente di prednisone a 20 mg/die, ad eccezione dell'uso intermittente per il trattamento dell'emesi.
16. Donne che allattano, sono incinte o intendono rimanere incinte durante lo studio.
17. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di cerdulatinib.
18. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico terapeutico (sono consentiti studi osservazionali o di registro, così come follow-up a lungo termine da altri studi per la sopravvivenza).
19. Presenza di qualsiasi altra condizione medica, psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare la conformità con il protocollo o che, a giudizio dello Sperimentatore, interferirebbe con gli endpoint dello studio o con la capacità del paziente di partecipare allo studio.