Fattibilità dello studio di Empagliflozin in pazienti con malattia renale policistica autosomica dominante

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è caratterizzata dallo sviluppo e dalla continua crescita di numerose cisti renali piene di liquido che provocano la perdita definitiva della funzione renale nella maggior parte degli individui. Le manifestazioni di ADPKD non sono limitate al rene. È ben noto che la rigidità arteriosa, un importante predittore di futuri eventi cardiovascolari e mortalità, è presente precocemente nel corso dell'ADPKD. Gli inibitori dei cotrasportatori sodio-glucosio-2 (SGLT2i) hanno un track record di tollerabilità e sicurezza nei pazienti con malattia renale diabetica e non diabetica. Gli studi su SGLT2i sono stati estremamente incoraggianti e l'aspettativa è che questi trattamenti diventino standard di cura per le malattie renali diabetiche e non diabetiche; tuttavia, il meccanismo d'azione non è completamente compreso e sembra non specifico per quanto riguarda l'eziologia della malattia. Il potenziale beneficio di SGLT2i non è stato esaminato nell'ADPKD, poiché i principali studi sull'SGLT2i nella malattia renale cronica (CKD) non diabetica hanno escluso i pazienti con ADPKD. È anche importante notare i potenziali benefici di SGLT2i oltre a ritardare la perdita della funzione renale, poiché è stato dimostrato che questa classe di farmaci fornisce un beneficio in termini di mortalità per i pazienti in tutto lo spettro della malattia renale cronica. Pertanto, nuovi interventi per rallentare la progressione della malattia renale e ridurre la morbilità vascolare all'interno della popolazione ADPKD sono di importanza clinica.

Dati limitati suggeriscono che SGLT2i può stimolare l'espressione del recettore della vasopressina e della vasopressina causando glicosuria, natriuresi e diuresi osmotica del glucosio, almeno nei pazienti e nei modelli animali senza ADPKD. È noto che la vasopressina stimola la crescita delle cisti nell'ADPKD e promuove la progressione della malattia. SGLT2i è stato studiato in modelli animali di ADPKD, con dati contrastanti. Alcuni studi su modelli di ADPKD di roditori trattati con SGLT2i non sono riusciti a mostrare una riduzione significativa della crescita delle cisti. Tuttavia, a causa degli effetti benefici di SGLT2i sulla funzione renale, sulla funzione vascolare e sulla mortalità nei pazienti non ADPKD con CKD, sono necessarie ulteriori indagini su SGLT2i nei pazienti con ADPKD.

Misura di esito primario (Obiettivo 1): la sicurezza sarà valutata mediante test di laboratorio e registrazione di eventi avversi. La tollerabilità sarà valutata in base al tasso di abbandono del soggetto a causa di eventi avversi e alla proporzione che tollera la dose massima del farmaco in studio. L'adesione all'intervento sarà valutata contando il numero di compresse restituite durante le visite di controllo. I soggetti avranno visite di controllo ogni 2 settimane il 1° mese, mensilmente il secondo e il terzo mese e poi ogni 3 mesi fino alla fine dello studio. I soggetti discuteranno problemi con tollerabilità o eventi avversi emergenti dal trattamento con un membro del personale clinico che è cieco allo stato del trattamento.

Misure di esito secondarie (esplorative) (Obiettivo 2): (a) Il volume renale totale aggiustato per l'altezza sarà esaminato mediante risonanza magnetica, al basale, 3 mesi e 12 mesi dopo il trattamento con empagliflozin o placebo; (b) La rigidità aortica sarà valutata come velocità dell'onda del polso aortico, al basale, 3 mesi e 12 mesi dopo il trattamento con empagliflozin o placebo; (c) I livelli plasmatici di copeptina e la molecola-1 di danno renale urinario saranno misurati al basale, 3 mesi e 12 mesi dopo il trattamento con empagliflozin o placebo; e (d) Gli esiti relativi al paziente saranno misurati utilizzando la ADPKD Impact Scale (ADPKD-IS) al basale, 3 mesi e 12 mesi dopo il trattamento con empagliflozin o placebo.