Cellule CAR-T mirate a MSLN nei tumori solidi.

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto ha ≥18 anni (compreso il valore di cut-off), il genere non è limitato
2. Tumori solidi con diagnosi istologica di malignità refrattaria o recidivante dopo la terapia standard, inclusi ma non limitati a mesotelioma, carcinoma pancreatico, carcinoma delle vie biliari, carcinoma polmonare, carcinoma ovarico, carcinoma gastrico, carcinoma intestinale, carcinoma timico, carcinoma esofageo, carcinoma mammario , tumore endometriale.
3. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.
4. La mesotelina deve essere confermata positivamente dall'immunoistochimica/immunocitochimica (IHC/ICC) nei campioni di tessuto tumorale.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
6. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

7. Funzione adeguata definita come:

   Funzioni ematologiche: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (i pazienti non devono ricevere supporto G-CSF entro 7 giorni prima dell'esame di laboratorio); Conta linfocitaria assoluta (ALC) ≥ 0,5 × 109/L; Emoglobina (HGB) ≥ 80 g/L (ai pazienti non devono essere trasfusi globuli rossi nei 7 giorni precedenti l'esame di laboratorio); Conta piastrinica (PLT) ≥ 75 × 109/L (i pazienti non devono ricevere supporto trasfusionale nei 7 giorni precedenti l'esame di laboratorio).

   Funzioni epatiche: Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × limite superiore della norma (ULN); AST e ALT di pazienti con metastasi epatiche ≤ 5 × ULN; Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; TBIL di pazienti con metastasi epatiche deve ≤ 3,0 × ULN; TBIL di pazienti con sindrome di Gilbert ≤ 3,0 × ULN e bilirubina diretta (DBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   Funzioni della coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN; Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici).

   Funzioni renali: creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN; o Tasso di clearance della creatinina (Ccr) ≥ 60 ml/min.

   Funzioni cardiache: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 45%; Funzione polmonare: Saturazione di ossigeno (SpO2) > 92%.

8. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza e i risultati devono essere negativi. Le partecipanti di sesso femminile potenzialmente fertili o i partecipanti di sesso maschile il cui partner sessuale è potenzialmente fertile devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal periodo di screening ad almeno 1 anno dopo l'infusione.
9. I partecipanti devono essere in grado di comprendere il protocollo ed essere disposti a iscriversi allo studio, firmare il consenso informato ed essere in grado di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti hanno ricevuto una terapia sistemica con sostanze chimiche citotossiche, anticorpi monoclonali o immunoterapia entro 4 settimane o 5 emivite (che è più breve) prima della firma del consenso informato; I pazienti hanno ricevuto glucocorticoidi sistemici (prednisone a una dose di ≥10 mg al giorno o equivalente) o altra terapia immunosoppressiva nelle 2 settimane precedenti la firma del consenso informato; I pazienti hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica con un agente biologico o un altro inibitore mirato a piccole molecole approvato entro 1 settimana o cinque emivite (che è più breve) prima della firma del consenso informato; I pazienti hanno ricevuto fitoterapia cinese o medicina brevettata cinese con indicazione antitumorale entro 1 settimana prima della firma del consenso informato.
2. Donne in gravidanza o in allattamento.
3. Pazienti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivi. Pazienti positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) e la quantificazione del DNA dell'HBV nel sangue periferico è superiore al limite inferiore di rilevamento. Pazienti positivi per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e la quantificazione del DNA dell'HCV nel sangue periferico è superiore al limite inferiore di rilevamento. Pazienti con positività agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o anticorpo della sifilide.
4. Le tossicità causate dalla terapia precedente (chirurgia, chemioterapia, radioterapia, terapia mirata, immunoterapia, ecc.) non sono tornate al grado 1 secondo CTCAE, ad eccezione della caduta dei capelli e dei disturbi del nervo sensoriale periferico.
5. Hanno ricevuto qualsiasi trapianto allogenico di tessuto/organo (inclusi trapianto di midollo osseo, trapianto di cellule staminali, trapianto di fegato, trapianto di rene), ad eccezione del trapianto che non richiede terapia immunosoppressiva (come: trapianto di cornea, trapianto di capelli).
6. I pazienti hanno ricevuto terapia cellulare CAR-T anti-mesotelina.
7. Pazienti che hanno una storia di chirurgia maggiore e trauma grave non recuperato entro 4 settimane prima della firma del consenso informato; o pianificare di sottoporsi a un intervento chirurgico importante entro 12 settimane dalla terapia cellulare.
8. Presenza di metastasi note del sistema nervoso centrale, ma saranno ammessi i seguenti pazienti: a) Metastasi cerebrali asintomatiche; b) Clinicamente stabile (nessuna progressione radiografica entro 4 settimane prima dell'aferesi e ritorno di qualsiasi sintomo neurologico al basale) e senza necessità di corticosteroidi o altri trattamenti per le metastasi cerebrali per ≥ 4 settimane.

9. Pazienti con malattia sistemica clinicamente significativa (come: grave infezione attiva o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica, del sistema nervoso o di altri organi) che valutata dallo sperimentatore comprometterebbe la capacità dei pazienti di tollerare i trattamenti utilizzati in questo studio o significativamente aumentare il rischio di complicanze.

   • Infezione attiva grave incontrollata (sepsi, batteriemia, viremia, ecc.);
   • Insufficienza cardiaca congestizia con classe funzionale New York Heart Association (NYHA) > 1;
   • Stenosi aortica grave clinicamente significativa e stenosi mitralica sintomatica;
   • Elettrocardiogramma QTc > 450 msec o QTc > 480 msec in pazienti con blocco di branca;
   • Aritmia non controllata clinicamente significativa entro 6 mesi prima della firma del consenso informato;
   • Sindrome coronarica acuta (come: angina instabile, infarto del miocardio) entro 6 mesi prima della firma del consenso informato;
   • Ipertensione non controllata da farmaci (pressione sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione diastolica ≥ 100 mmHg) o ipertensione polmonare;
   • Accidente cerebrovascolare verificatosi entro 6 mesi prima della firma del consenso informato, inclusi attacco ischemico transitorio (TIA), infarto cerebrale, emorragia cerebrale, emorragia subaracnoidea;
   • Una storia di grave malattia autoimmune attiva, cronica o ricorrente (entro 1 anno prima della firma del consenso informato) o malattia immuno-mediata che richiede steroidi o altra terapia immunosoppressiva, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, psoriasi, artrite reumatoide, infiammazione intestinale malattia, tiroidite di Hashimoto, malattia autoimmune della tiroide, sclerosi multipla. Eccezioni: ipotiroidismo che può essere controllato solo con terapia ormonale sostitutiva, malattie della pelle (come: vitiligine, psoriasi) che non richiedono un trattamento sistemico, malattia celiaca che è stata controllata;
   • Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria o secondaria, come l'immunodeficienza combinata grave (SCID);
   • Possibilità di sanguinamento da varici esofagee o gastriche valutate dallo sperimentatore.
10. Storia di grave reazione di ipersensibilità sistemica ai farmaci/ingredienti [fludarabina, ciclofosfamide, dimetilsolfossido (DMSO), destrano a basso peso molecolare, albumina sierica umana (HSA), ecc.] utilizzati in questo studio.
11. I pazienti hanno ricevuto il vaccino attenuato entro 4 settimane prima della firma del consenso informato.
12. I pazienti hanno ricevuto altri studi clinici entro 4 settimane prima della firma del consenso informato.
13. - Anamnesi di un altro tumore maligno nei cinque anni precedenti, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ di vescica, stomaco, colon, cervice / displasia, melanoma o seno.
14. Storia di malattie neuropsichiatriche diagnosticate dai criteri ICD-11 o valutate dallo sperimentatore, incluse ma non limitate a epilessia, schizofrenia, demenza, dipendenze da droghe e alcol.
15. Per qualsiasi altro motivo, i pazienti non sono ritenuti idonei alla partecipazione a questo studio da parte degli investigatori.