Células CAR-T direcionadas a MSLN em tumores sólidos.

Critério de inclusão:

1. O sujeito tem ≥18 anos (incluindo o valor de corte), gênero não é limitado
2. Tumores sólidos cujo diagnóstico histológico de malignidade é refratário ou recidivante após a terapia padrão, incluindo, entre outros, mesotelioma, câncer de pâncreas, câncer do trato biliar, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer gástrico, câncer de intestino, carcinoma tímico, câncer de esôfago, câncer de mama , Câncer do endométrio.
3. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1.
4. A mesotelina deve ser positiva confirmada por imunohistoquímica/imunocitoquímica (IHC/ICC) em amostras de tecido tumoral.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Expectativa de vida ≥ 3 meses.

7. Função adequada definida como:

   Funções hematológicas: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (Pacientes não devem receber suporte de G-CSF 7 dias antes do exame laboratorial); Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 0,5 × 109/L; Hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L (Pacientes não devem receber transfusão de hemácias até 7 dias antes do exame laboratorial); Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L (Pacientes não devem receber suporte transfusional até 7 dias antes do exame laboratorial).

   Funções hepáticas: Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × limite superior do normal (LSN); AST e ALT de pacientes com metástase hepática ≤ 5 × LSN; Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN; TBIL de pacientes com metástase hepática deve ser ≤ 3,0 × LSN; TBIL de pacientes com Síndrome de Gilbert ≤ 3,0 × LSN e bilirrubina direta (DBIL) ≤ 1,5 × LSN.

   Funções de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN; Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN (exceto para pacientes que estão recebendo anticoagulantes terapêuticos).

   Funções renais: Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN; ou Taxa de depuração de creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min.

   Funções cardíacas: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 45%; Função pulmonar: Saturação de oxigênio (SpO2) > 92%.

8. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez e os resultados devem ser negativos. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar ou participantes do sexo masculino cujo parceiro sexual tenha potencial para engravidar devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos eficazes desde o período de triagem até pelo menos 1 ano após a infusão.
9. Os participantes devem ser capazes de entender o protocolo e estar dispostos a se inscrever no estudo, assinar o consentimento informado e ser capazes de cumprir o estudo e os procedimentos de acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Os pacientes receberam terapia sistêmica com produtos químicos citotóxicos, anticorpos monoclonais ou imunoterapia dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que é mais curto) antes de assinar o consentimento informado; Os pacientes receberam glicocorticóides sistêmicos (prednisona em uma dose de ≥10 mg por dia ou equivalente) ou outra terapia imunossupressora dentro de 2 semanas antes de assinar o consentimento informado; Os pacientes receberam terapia antitumoral sistêmica com um agente biológico ou outro inibidor de pequena molécula direcionado aprovado dentro de 1 semana ou cinco meias-vidas (que é mais curta) antes de assinar o consentimento informado; Os pacientes receberam fitoterápicos chineses ou medicamentos patenteados chineses com indicação antitumoral dentro de 1 semana antes da assinatura do consentimento informado.
2. Mulheres grávidas ou lactantes.
3. Pacientes com antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo. Pacientes que são positivos para o anticorpo nuclear da hepatite B (HBcAb) e a quantificação do DNA do VHB no sangue periférico é superior ao limite inferior de detecção. Pacientes que são positivos para anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) e a quantificação do DNA do HCV no sangue periférico é superior ao limite inferior de detecção. Pacientes com anticorpos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou positivos para anticorpos contra a sífilis.
4. As toxicidades causadas pela terapia anterior (cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia direcionada, imunoterapia etc.)
5. Recebeu qualquer transplante alogênico de tecido/órgão (incluindo transplante de medula óssea, transplante de células-tronco, transplante de fígado, transplante de rim), exceto o transplante que não requer terapia imunossupressora (como: transplante de córnea, transplante de cabelo).
6. Os pacientes receberam terapia com células CAR-T antimesotelina.
7. Pacientes com histórico de cirurgia de grande porte e trauma grave não recuperado dentro de 4 semanas antes da assinatura do consentimento informado; ou planeja fazer uma grande cirurgia dentro de 12 semanas de terapia celular.
8. Presença de metástases conhecidas do sistema nervoso central, mas serão admitidos os seguintes pacientes: a) Metástases cerebrais assintomáticas; b) Clinicamente estável (sem progressão radiográfica dentro de 4 semanas antes da aférese e retorno de quaisquer sintomas neurológicos à linha de base), e sem necessidade de corticosteroides ou outro tratamento para metástases cerebrais por ≥ 4 semanas.

9. Pacientes com doença sistêmica clinicamente significativa (como: infecção ativa grave ou disfunção significativa cardíaca, pulmonar, hepática, do sistema nervoso ou de outro órgão) que avaliada pelo investigador prejudicaria a capacidade dos pacientes de tolerar os tratamentos usados ​​neste estudo ou significativamente aumentar o risco de complicações.

   • Infecção ativa grave descontrolada (sepse, bacteremia, viremia, etc.);
   • Insuficiência cardíaca congestiva com classe funcional da New York Heart Association (NYHA) > 1;
   • Estenose aórtica grave clinicamente significativa e estenose mitral sintomática;
   • Eletrocardiograma QTc > 450 ms ou QTc > 480 ms em pacientes com bloqueio de ramo;
   • Arritmia clinicamente significativa não controlada nos 6 meses anteriores à assinatura do consentimento informado;
   • Síndrome coronariana aguda (como: angina instável, infarto do miocárdio) dentro de 6 meses antes da assinatura do consentimento informado;
   • Hipertensão não controlada por medicamentos (pressão sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão diastólica ≥ 100 mmHg) ou hipertensão pulmonar;
   • Acidente vascular cerebral ocorrido dentro de 6 meses antes da assinatura do consentimento informado, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoide;
   • Uma história de doença autoimune grave ativa, crônica ou recorrente (dentro de 1 ano antes da assinatura do consentimento informado) ou doença imunomediada que requer esteróides ou outra terapia imunossupressora, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, artrite reumatóide, intestino inflamatório doença, tireoidite de Hashimoto, doença autoimune da tireoide, esclerose múltipla. Exceções: hipotireoidismo que pode ser controlado apenas com terapia de reposição hormonal, doenças de pele (como: vitiligo, psoríase) que não requerem tratamento sistêmico, doença celíaca controlada;
   • Qualquer forma de imunodeficiência primária ou secundária, como imunodeficiência combinada grave (SCID);
   • Possibilidade de sangramento por varizes esofágicas ou gástricas avaliada pelo investigador.
10. História de reação de hipersensibilidade sistêmica grave aos medicamentos/ingredientes [fludarabina, ciclofosfamida, dimetil sulfóxido (DMSO), dextrano de baixo peso molecular, albumina sérica humana (HSA), etc.] usados ​​neste estudo.
11. Os pacientes receberam vacina atenuada dentro de 4 semanas antes de assinar o consentimento informado.
12. Os pacientes receberam outros ensaios clínicos dentro de 4 semanas antes de assinar o consentimento informado.
13. História de outro tumor maligno nos últimos cinco anos, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma in situ de bexiga, estômago, cólon, colo do útero/displasia, melanoma ou mama.
14. Histórico de doenças neuropsiquiátricas diagnosticadas pelos critérios do CID-11 ou avaliadas pelo investigador, incluindo, entre outros, epilepsia, esquizofrenia, demência, dependência de drogas e álcool.
15. Por quaisquer outras razões, os investigadores consideram que os pacientes não são adequados para a participação neste estudo.