Studio di crioablazione e nirogacestat per tumore desmoide

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente confermata di tumore desmoide (DT) in progressione (secondo i criteri RECIST negli ultimi 12 mesi) o sintomatico (come definito dal cambiamento del regime del dolore o dalla compromissione delle attività della vita quotidiana (ADL) o a discrezione dello sperimentatore). Nota: deve avere una diagnosi di tumore desmoide sul referto patologico.

2. Il tumore desmoide è crioablabile dal 50 al <75%.

   I tumori che sono dal 50 al <75% (volume) ablabili in una singola sessione sono caratterizzati da:

   1. Vicinanza (< 1 cm) a strutture critiche, come nervi, vasi, intestino o pelle, a rischio di lesioni durante l'ablazione, nonostante l'idrodissezione
   2. Grandi dimensioni (> 100 ml)
   3. Forma complessa, tale che parti del tumore non possono essere raggiunte da un singolo approccio o posizione del soggetto
   4. Componenti sottili e infiltranti, in cui l'ablazione di quella porzione danneggerebbe più l'anatomia normale rispetto al tumore (ad esempio, tumore che si estende lungo un piano fasciale tra i muscoli, in modo tale che l'ablazione danneggerebbe più muscoli che volume del tumore)
3. Se il partecipante è attualmente in trattamento con qualsiasi terapia per il trattamento della DT, questa deve essere completata almeno 28 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose del trattamento in studio. Tutte le tossicità della terapia precedente devono essere risolte a ≤ Grado 1 o al basale clinico.
4. I partecipanti che stanno ricevendo farmaci antinfiammatori non steroidei cronici (FANS) come trattamento per condizioni diverse dalla DT devono assumere una dose stabile per almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
5. Età ≥ 18 anni.
6. - Il partecipante ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2 allo screening.

7. - Il partecipante ha un'adeguata funzione degli organi e del midollo osseo come definito dai seguenti valori di laboratorio di screening:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500 cellule/μL;
   2. Piastrine ≥ 100.000 μL;
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dL;
   4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata > 1,5 × ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta < 35%);
   5. Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammica ossalacetica)/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi) ≤ 2 × ULN; E
   6. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o se creatinina > 1,5 × ULN, la clearance della creatinina calcolata deve essere ≥ 60 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening.
9. Il partecipante può ingoiare compresse.
10. Partecipante in grado di sottoporsi a risonanza magnetica.
11. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare personalmente il documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.

12. L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne dovrebbe essere coerente con lo standard che verrà utilizzato a Stanford per quanto riguarda i metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici.

    1. Partecipanti di sesso maschile: i partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio:

       • Astenersi dal donare o conservare lo sperma;

       INOLTRE:

       • Essere astinenti dai rapporti sessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti; O
       • Deve accettare di usare un preservativo maschile quando ha rapporti sessuali con donne in età fertile (WOCBP). Una forma aggiuntiva di contraccezione come descritta nell'Appendice G dovrebbe essere utilizzata anche dalla partner femminile, se è in età fertile.

       Lo stato postmenopausale (non potenzialmente fertile) è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa.

    2. Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

       • Non è potenzialmente fertile (non WOCBP). O
       • - È in età fertile ma è astinente o utilizza 1 metodo contraccettivo altamente efficace, come descritto nell'Appendice G durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento attivo in studio.
       • Lo sperimentatore è responsabile della revisione della storia medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata.

Criteri di esclusione:

1. - Il partecipante ha ricevuto in precedenza o sta attualmente ricevendo una terapia con inibitori GS o terapia con anticorpi anti-Notch.
2. Il partecipante sta attualmente utilizzando qualsiasi trattamento per DT inclusi inibitori della tirosin-chinasi (TKI), FANS (uso quotidiano cronico - eccetto come nel criterio di inclusione 3) o qualsiasi trattamento sperimentale 28 giorni (o 5 emivite, qualunque sia il più lungo) prima del primo dose del trattamento in studio.
3. - Il partecipante sta attualmente utilizzando o prevede di utilizzare alimenti o farmaci che sono noti inibitori forti o moderati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o forti induttori del CYP3a entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Il partecipante ha nota ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di nirogacestat.
5. - Partecipante con infezione attiva o cronica al momento del consenso informato e durante il periodo di screening.
6. - Il partecipante ha una sindrome da malassorbimento nota o una condizione gastrointestinale preesistente che può compromettere l'assorbimento di nirogacestat (ad es. Bypass gastrico, bendaggio addominale o altre procedure gastriche che potrebbero alterare l'assorbimento); la somministrazione di nirogacestat tramite sondino nasogastrico o sondino gastrostomico non è consentita.
7. Storia di altri tumori maligni di alto grado ≤ 2 anni precedenti. Le eccezioni includono tumori maligni precedenti o concomitanti la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale; cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato; o adeguatamente trattato, con intento curativo, cancro da cui il soggetto è attualmente in completa remissione secondo il giudizio del Principal Investigator (PI) dello studio. Situazioni specifiche possono essere discusse con lo studio PI.

8. Il partecipante ha sperimentato uno dei seguenti entro 6 mesi dalla firma del consenso informato:

   • Malattia cardiaca clinicamente significativa (New York Heart Association Classe III o IV);
   • Infarto miocardico
   • Angina grave/instabile
   • Innesto di bypass coronarico/periferico
   • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
   • Incidente cerebrovascolare
   • Attacco ischemico transitorio
   • Embolia polmonare sintomatica
9. Il partecipante ha un intervallo QT anormale corretto dalla formula di Fridericia (> 450 msec per i partecipanti di sesso maschile,> 470 msec per le partecipanti di sesso femminile o> 480 msec per i partecipanti con blocco di branca) dopo che gli elettroliti sono stati corretti allo screening.
10. - Il partecipante sta utilizzando farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT/QTcF, inclusi gli antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, procainamide, disopromide) e di classe III (ad es. dofetilide, ibutilide, sotalolo) al momento del consenso informato. Sono consentiti farmaci non antiaritmici che possono prolungare l'intervallo QT / QTcF a condizione che il partecipante non abbia fattori di rischio aggiuntivi per Torsades de Pointes (TdP).
11. Il partecipante ha la sindrome congenita del QT lungo.
12. - Il partecipante ha una storia di fattori di rischio aggiuntivi per torsioni di punta (TdP) (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo.
13. - Il partecipante ha una storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
14. - Il partecipante è attualmente arruolato o è stato arruolato entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio in un altro studio clinico con qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale.