Terapia di combinazione in pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico localizzato (AIRPanc)
Uno studio di fase 2, in aperto, multicentrico, randomizzato che valuta la terapia neoadiuvante mirata alla via immunosoppressiva dell'adenosina in combinazione con il blocco dei checkpoint immunitari e la radioterapia in pazienti con adenocarcinoma duttale PANcreatico avanzato candidati alla resezione chirurgica
Lo scopo di questo studio è quello di combinare la radioterapia standard con farmaci che stimolano il sistema immunitario del corpo contro le cellule tumorali e contemporaneamente aggiungere farmaci che colpiscono anche il percorso utilizzato dal tumore per eludere il sistema immunitario (CD73 e A2a/b). Lo studio spera che questi farmaci funzionino di concerto con la radioterapia per uccidere le cellule tumorali.
L'obiettivo specifico di questo studio è garantire che il trattamento con zimberelimab e radioterapia stereotassica corporea (SBRT) da solo o in combinazione con quemliclustat (un farmaco che blocca CD73), con o senza etrumadenant (un farmaco che blocca A2a/b) somministrato prima dell’intervento chirurgico è sicuro e se può aumentare ulteriormente la risposta immunitaria contro il tumore.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
L'obiettivo generale di questo studio è quello di combinare la radioterapia standard con farmaci che stimolano il sistema immunitario dell'organismo contro le cellule tumorali (prendendo di mira la morte cellulare programmata dalla proteina (PD-1), aggiungendo al contempo farmaci che colpiscono anche il percorso utilizzato dal tumore per eludere il sistema immunitario (le vie CD73 e A2a/b). L'obiettivo principale di questo studio è scoprire se il trattamento in studio con zimberelimab (un anticorpo che lega la proteina PD-1) e radioterapia stereotassica corporea (SBRT) da solo o in combinazione con quemliclustat (un farmaco che blocca CD73), con o senza etrumadenant (un farmaco che blocca A2a/b) somministrato prima dell'intervento chirurgico è sicuro e può aumentare ulteriormente la risposta immunitaria contro il tumore.
Lo studio è diviso in due parti (Fase 1 e Fase 2). Nella Fase 1 i partecipanti verranno sottoposti a 5 giorni di SBRT e riceveranno zimberelimab, quemliclustat ed etrumadenant (braccio A) per 7 settimane prima dell'intervento. Se questa combinazione è considerata sicura, lo studio procederà alla Fase 2. Nella Fase 2, i partecipanti verranno randomizzati in uno dei tre diversi bracci di trattamento (B - D). Tutti i partecipanti saranno sottoposti a SBRT e riceveranno Zimberelimab da solo (braccio B), una combinazione di zimberelimab con quemliclustat (braccio C) oppure riceveranno una combinazione di zimberelimab, quemliclustat ed etrumadenant (braccio D) per 7 settimane prima dell'intervento.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Research Nurse Navigator
- Numero di telefono: 212-342-5162
- Email: cancerclinicaltrials@cumc.columbia.edu
Luoghi di studio
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New York
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Lake Success, New York, Stati Uniti, 11042
- Reclutamento
- Northwell Health R.J. Zuckerberg Cancer Center
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Contatto:
- Email: dking14@northwell.edu
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Investigatore principale:
- Daniel King, MD., PhD.
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New York, New York, Stati Uniti, 10032
- Reclutamento
- Columbia University Irving Medical Center
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Investigatore principale:
- Gulam Manji, MD, PhD
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Contatto:
- Research Nurse Navigator
- Numero di telefono: 212-342-5162
- Email: cancerclinicaltrials@cumc.columbia.edu
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Stati Uniti, 27514
- Reclutamento
- UNC Hospitals, The University of North Carolina at Chapel Hill
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Contatto:
- Ashwin Somasundaram, MD
- Numero di telefono: 919-843-7709
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
- Reclutamento
- University of Pennsylvania, Abramson Cancer Center
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Contatto:
- Mark O'Hara, MD
- Numero di telefono: 215-360-0919
- Email: Mark.OHara@pennmedicine.upenn.edu
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Stati Uniti, 53226
- Reclutamento
- Medical College of Wisconsin
-
Contatto:
- Ben George, MD
- Email: bgeorge@mcw.edu
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Conferma istologica o patologica dell'adenocarcinoma pancreatico La prova citologica o istologica dell'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) deve essere verificata dal patologo dell'istituto curante. Un rapporto patologico da parte di istituzioni non curanti è sufficiente per dare il consenso e iniziare la terapia sperimentale se il campione di tessuto non è disponibile per la valutazione al momento del consenso o dell'arruolamento. Tuttavia, in tal caso, la diagnosi di PDAC dovrebbe essere confermata dal patologo dell’istituto curante in un secondo momento.
- Completati 8 cicli di FOLFIRINOX modificato neoadiuvante. L'omissione dell'oxaliplatino a causa di eventi avversi può essere consentita nei cicli 5-8 previa consultazione con lo sperimentatore principale.
- Pazienti con PDAC resecabile chirurgicamente considerati idonei a sottoporsi all'intervento applicabile.
- Idoneo a sottoporsi a SBRT.
- Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
- Nessuna precedente terapia chirurgica, sistemica o radioterapica per il PDAC ad eccezione di mFOLFIRINOX.
- Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
- Età ≥ 18 anni.
- Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento sperimentale:
Criteri di esclusione:
- Trattamento precedente con terapie costimolanti o di blocco del checkpoint immunitario delle cellule T, inclusi ma non limitati a anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1.
- Pazienti che ricevono contemporaneamente altri agenti sperimentali.
- Trattamento concomitante con altri agenti antineoplastici (terapia ormonale accettabile).
- Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite.
- Ipercalcemia non controllata (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bifosfonati.
- Malattia autoimmune attiva o pregressa o deficienza immunitaria, tra cui, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale (morbo di Crohn o colite ulcerosa), sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, Sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla (alcune eccezioni sono consentite come indicato nel protocollo).
Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, malattia polmonare interstiziale, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace di screening.
• È consentita un'anamnesi positiva per polmonite da radiazioni nel campo delle radiazioni (fibrosi).
- Test HIV positivo allo screening o in qualsiasi momento prima dello screening.
Infezione attiva (cronica o acuta) da virus dell'epatite B (HBV), definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening.
--Nota: i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definita come avente un test HBsAg negativo e un test degli anticorpi core dell'epatite B totale positivo allo screening, sono idonei per lo studio.
- Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come test positivo per gli anticorpi HCV seguito da un test HCV RNA positivo allo screening. Il test dell'HCV RNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.
- Malattie epatiche clinicamente significative note, tra cui epatite alcolica, cirrosi, steatosi epatica e malattie epatiche ereditarie.
- Tubercolosi attiva nota.
- Incapacità di deglutire farmaci o condizione di malassorbimento che altererebbe l'assorbimento dei farmaci somministrati per via orale.
- Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con questi agenti e l'allattamento al seno deve essere interrotto.
- Anamnesi di allergia o ipersensibilità a oxaliplatino, irinotecan, leucovorin, fluorouracile, pegfilgrastim o qualsiasi eccipiente.
- Storia della malattia di Gilbert o genotipo noto UGT1A1 *28/*28.
- Malattia infiammatoria del colon o del retto o grave diarrea incontrollata.
- Malattia celiaca attiva o pregressa.
- Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio A: rodaggio di sicurezza
Prima della resezione: SBRT 40 Gy in 5 frazioni, zimberelimab (AB122) 240 mg per via endovenosa (IV) ogni 2 settimane per 7 settimane (4 dosi), quemliclustat (AB680) 100 mg IV ogni 2 settimane per 7 settimane (4 dosi) e etrumadenant (AB928) 150 mg PO al giorno per 7 settimane.
Dopo la resezione: mFOLFIRINOX (4 cicli)
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SBRT 40 grigio (Gy) su 5 frazioni
240 mg per via endovenosa (IV)
Altri nomi:
100 mg e.v
Altri nomi:
150 mg per via orale
Altri nomi:
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Braccio B: SBRT con Zimberelimab (AB122) da solo (braccio di controllo)
Prima della resezione: SBRT 40 Gy su 5 frazioni, 240 mg IV di zimberelimab (AB122) ogni 2 settimane per 7 settimane (4 dosi) prima dell'intervento.
Dopo la resezione: mFOLFIRINOX (4 cicli)
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SBRT 40 grigio (Gy) su 5 frazioni
240 mg per via endovenosa (IV)
Altri nomi:
Altri nomi:
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Sperimentale: Braccio C: SBRT, Zimberelimab con quemliclustat (AB680)
Prima della resezione: SBRT 40 Gy in 5 frazioni, 240 mg IV di zimberelimab (AB122) ogni 2 settimane per 7 settimane (4 dosi) prima dell'intervento chirurgico in combinazione con quemliclustat IV alla dose terapeutica raccomandata (RTD) ogni 2 settimane per 7 settimane (4 dosi) prima dell'intervento chirurgico.
Dopo la resezione: mFOLFIRINOX (4 cicli)
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SBRT 40 grigio (Gy) su 5 frazioni
240 mg per via endovenosa (IV)
Altri nomi:
100 mg e.v
Altri nomi:
Altri nomi:
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Sperimentale: Braccio D: SBRT, Zimberelimab con AB680 ed Etrumadenant (AB928)
Prima della resezione: SBRT 40 Gy in 5 frazioni, 240 mg IV di zimberelimab (AB122) ogni 2 settimane per 7 settimane (4 dosi) prima dell'intervento chirurgico in combinazione con quemliclustat IV al RTD ogni 2 settimane per 7 settimane (4 dosi) e etrumadenant (AB928) PO al RTD ogni giorno per 7 settimane prima dell'intervento.
Dopo la resezione: mFOLFIRINOX (4 cicli)
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SBRT 40 grigio (Gy) su 5 frazioni
240 mg per via endovenosa (IV)
Altri nomi:
100 mg e.v
Altri nomi:
150 mg per via orale
Altri nomi:
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione del numero di cellule T CD8+ intratumorali
Lasso di tempo: Perioperatorio
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L'endpoint primario è la variazione del numero di cellule T CD8+ intratumorali al momento dell'intervento chirurgico tra il braccio o i bracci di trattamento rispetto al braccio SBRT + zimberelimab (braccio di controllo B).
Per ottenere la conta delle cellule T CD8+, verrà utilizzata l'immunoistochimica semplice (IHC) per quantificare le cellule T CD8+.
Un patologo gastrointestinale (GI) designato esaminerà ogni sezione seriale colorata con ematossilina ed eosina (H&E) e ogni vetrino IHC per supervisionare il processo.
Aree rappresentative all'interno del vetrino verranno utilizzate per il conteggio delle cellule.
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Perioperatorio
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di resezione
Lasso di tempo: Settimana 8
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La percentuale di pazienti sottoposti a resezione chirurgica dopo la randomizzazione.
I pazienti che non si sottopongono affatto a laparotomia esplorativa o che si sottopongono a laparotomia esplorativa ma non a resezione sono considerati un fallimento.
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Settimana 8
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Tasso di resezione con margini microscopicamente negativi (R0).
Lasso di tempo: Settimana 8
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Tasso di resezione R0: definito come la percentuale di pazienti idonei sottoposti a intervento chirurgico con margini microscopicamente negativi (R0). La resezione è considerata R0 se il margine inchiostrato è distante più di 1 mm da eventuali cellule tumorali. . |
Settimana 8
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Tasso di risposta patologica completa
Lasso di tempo: Settimana 8
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Tassi di risposta patologica completa dopo resezione R0 o R1 secondo lo schema Ryan modificato per il punteggio di regressione tumorale (nessuna cellula tumorale vitale).
R0 definito come margine inchiostrato è più di 1 mm distinto da qualsiasi cellula tumorale.
R1 definita come resezione macroscopicamente curativa, ma le cellule tumorali vengono osservate al microscopio su uno o più bordi del campione asportato.
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Settimana 8
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Sopravvivenza libera da recidiva
Lasso di tempo: 18 mesi
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Definito come lo sperimentatore ha valutato la sopravvivenza senza recidiva di cancro pancreatico manifesto dalla data di randomizzazione.
Qualsiasi segno di malattia ricorrente o persistente, locoregionale o a distanza, così come la morte per qualsiasi causa è considerato un evento per questo endpoint.
La recidiva della malattia è definita come evidenza radiologica di recidiva confermata dalla biopsia.
Tuttavia, se si sospetta una recidiva a causa dei sintomi del partecipante coerenti con la recidiva della malattia e l'aumento dei marcatori tumorali (che non sono spiegati a causa di infiammazione o ostruzione biliare) è possibile che le scansioni vengano eseguite prima.
Verranno compiuti tutti gli sforzi per confermare la recidiva eseguendo una biopsia se considerata sicura.
Se un paziente non è in grado di sottoporsi a biopsia per confermare la recidiva, questi casi verranno discussi alla conferenza multidisciplinare istituzionale per consenso e discussi con il ricercatore principale (PI) dello studio generale e il partecipante sarà considerato affetto da recidiva clinica.
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18 mesi
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Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 4 anni
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Definito come il periodo di tempo tra la randomizzazione e la morte per qualsiasi causa.
I partecipanti vivi all'ultimo follow-up vengono censurati.
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4 anni
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Conteggio degli eventi avversi di grado 3 o superiore
Lasso di tempo: 4 mesi
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Il profilo di sicurezza sarà valutato mediante il conteggio degli eventi avversi di grado 3 o superiore valutati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.
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4 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Gulam Manji, MD, PhD, Columbia University
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- AAAU4206
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