P1, studio in aperto, SAD PK e studio sulla sicurezza del profarmaco orale Xeruborbactam in combinazione con Ceftibuten nei pazienti con insufficienza renale

Criterio di inclusione:

Tutti i partecipanti:

1. In grado di comprendere la condotta dello studio e i compiti richiesti ai partecipanti, firmare il modulo di consenso informato e disposto a collaborare con tutti i test e gli esami richiesti dal protocollo.
2. Uomini e donne di età compresa tra 18 e 80 anni compresi, al momento dello screening.
3. Se maschio, accetta di astenersi sessualmente o di utilizzare 2 metodi contraccettivi approvati come dettagliato nel protocollo di studio quando intraprende attività sessuale dal check-in nello studio fino a 30 giorni successivi all'ultima somministrazione del farmaco in studio e di astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo di tempo. Se il partner sessuale è chirurgicamente sterile, la contraccezione non è necessaria.
4. Le donne in età fertile devono essere sessualmente astanti per 14 giorni prima del Giorno 1 e rimanere tali per 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, OPPURE hanno utilizzato (o hanno accettato di utilizzare) metodi contraccettivi accettabili come dettagliato nel documento protocollo di studio.
5. Le donne in età non fertile devono essere in postmenopausa (definita come amenorrea spontanea di 12 mesi) con un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale definito in laboratorio o essere state sottoposte ad 1 delle procedure di sterilizzazione dettagliate nel protocollo dello studio almeno 6 mesi prima del giorno 1.
6. Avere un BMI ≥ 18,5 kg/m2 e ≤ 40 kg/m2 inclusi.
7. Avere un accesso vascolare periferico sufficiente, in base alla valutazione dello sperimentatore, per la raccolta del campione di sangue PK.
8. Avere una frequenza cardiaca da seduti ≥ 45 battiti al minuto (bpm) e ≤ 110 bpm durante la valutazione dei segni vitali allo screening.
9. Disponibilità ad astenersi dall'alcol per 48 ore prima della somministrazione tramite dimissione dall'unità di Fase 1 il Giorno 6 o il Giorno 4 (a seconda del Gruppo assegnato).
10. Partecipanti con insufficienza renale: avere un eGFR <90 ml/min calcolato utilizzando l'equazione CKD-EPI.

11. Avere risultati negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), per gli anticorpi anti-virus dell'epatite C (HCV) e per gli anticorpi anti-virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I partecipanti con insufficienza renale con risultato positivo per gli anticorpi HCV verranno inclusi a discrezione dello sperimentatore se tutti i parametri degli enzimi epatici rientrano nell'intervallo normale.

    Partecipanti con funzione renale normale:

12. Avere un eGFR ≥ 90 ml/min calcolato utilizzando l'equazione CKD-EPI.
13. Avere risultati negativi ai test per HBsAg, anticorpi anti HCV e anticorpi anti-HIV.

Criteri di esclusione:

I partecipanti non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri di esclusione per essere idonei a partecipare allo studio.

Tutti i partecipanti:

1. Presentare condizioni mediche instabili o nuove (ad esempio disturbi cardiovascolari, respiratori, epatici, renali, gastrointestinali, autoimmuni, endocrini o neurologici) che si sono verificati nei 3 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio e che sono in grado di alterare la distribuzione , metabolismo o eliminazione dei farmaci o, a giudizio dello sperimentatore, costituiscono un fattore di rischio per la partecipazione allo studio e/o per la somministrazione del farmaco in studio.
2. Reazione di ipersensibilità documentata o anafilassi a qualsiasi farmaco, inclusi ceftibuten o altri antibiotici beta-lattamici (ad esempio cefalosporine, penicilline, carbapenemi o monobattami) o qualsiasi eccipiente utilizzato in questa formulazione.
3. Storia di convulsioni clinicamente significative, trauma cranico o meningite.
4. Evidenza attuale o storia di tumore maligno, ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o del carcinoma basocellulare della pelle, nei 2 anni precedenti al Giorno -1 senza evidenza di recidiva.
5. Donne in gravidanza, in allattamento o che hanno un test di gravidanza positivo alla visita di screening o al giorno -1.
6. Ha ricevuto in precedenza una qualsiasi dose di ORAvance (prodotto orale a base di ceftibuten/xeruborbactam).
7. Ha ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima del Giorno 1 dello studio in corso.
8. Attuale partecipazione ad un altro studio sperimentale nei 30 giorni precedenti la visita di screening.
9. Donazione di sangue o perdita di sangue significativa (ovvero, > 500 ml) entro 56 giorni prima del giorno 1.
10. Donazione di plasma o piastrine entro 14 giorni prima del Giorno -1.
11. Qualsiasi malattia acuta che richieda una terapia antibiotica nei 30 giorni precedenti il ​​Giorno 1 o una malattia febbrile nei 7 giorni precedenti il ​​Giorno 1.
12. Esercizio fisico intenso dalle 48 ore prima del Giorno -1 fino al giorno della dimissione dallo studio.
13. Test antidroga positivo alla visita di screening o al giorno -1, a meno che i risultati non possano essere spiegati da una prescrizione di farmaci. Anamnesi recente (ovvero, entro 6 mesi prima del Giorno 1) di abuso di farmaci da prescrizione o illeciti come dettagliato nel protocollo dello studio.
14. Test dell'alcol positivo alla visita di screening o al giorno 1. Anamnesi recente (ovvero, entro 6 mesi prima del Giorno 1) di consumo eccessivo di alcol come definito nel protocollo di studio.
15. Uso concomitante di farmaci noti per influenzare l'eliminazione della creatinina sierica e concorrenti della secrezione tubulare renale entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o necessità anticipata di queste terapie attraverso l'ultimo campione PK.
16. Dipendenti del sito investigativo coinvolti in questo studio.
17. Incapacità o riluttanza ad aderire alle procedure e alle restrizioni specificate dallo studio.
18. Intervallo QTcF > 500 msec, storia precedente o storia familiare di sindrome del QT prolungato allo screening o al giorno -1.
19. Uso di prodotti contenenti alcol, caffeina, xantina o efedrina entro 24 ore prima della somministrazione.
20. Presentare anomalie clinicamente significative nei valori di laboratorio allo screening o al check-in (giorno -1), definite nel protocollo dello studio.
21. Anomalie della funzionalità epatica allo screening o al check-in (giorno -1) (definite da un aumento della bilirubina, dell'aspartato aminotransferasi o dell'alanina transaminasi, > limite superiore dell'intervallo normale per i partecipanti in base all'età e al sesso).

22. Uso di qualsiasi altro farmaco con o senza prescrizione medica, vitamine, pompelmo o succo di pompelmo o integratori dietetici o erboristici entro 14 giorni prima del Giorno -1.

    1. Sono consentiti i farmaci concomitanti necessari per trattare la malattia renale di base o le condizioni mediche correlate alla malattia renale.
    2. I contraccettivi orali sono consentiti per il controllo delle nascite.
    3. Le dosi dei farmaci concomitanti (ad eccezione dei contraccettivi ormonali, della terapia ormonale sostitutiva per le donne e dell'insulina) devono essere stabili per 3 settimane prima della somministrazione del Giorno 1. Piccole modifiche della dose coerenti con le pratiche terapeutiche possono essere consentite a discrezione del Monitor medico dello Sponsor.
    4. Sono consentiti il ​​paracetamolo (≤ 2 g/giorno) e l'acido acetilsalicilico a basse dosi (ovvero ≤ 325 mg al giorno).

    Partecipanti con insufficienza renale:

23. Risultati anormali e clinicamente significativi all'esame fisico, all'anamnesi, alla chimica del siero, all'ematologia o all'analisi delle urine a discrezione dello sperimentatore. I partecipanti al gruppo con insufficienza renale prenderanno in considerazione il grado di insufficienza renale e la presenza di comorbilità.

22. Avere una pressione sistolica in seduta > 180 mm Hg o < 90 mm Hg o una pressione diastolica in seduta > 110 mm Hg o < 50 mm Hg alla visita di screening o al giorno -1.

Partecipanti con funzione renale normale:

23. Risultati anormali e clinicamente significativi relativi all'esame fisico, all'anamnesi, agli esami chimici del siero, all'ematologia o all'analisi delle urine a discrezione dello sperimentatore.

24. Avere una pressione sistolica seduta > 150 mm Hg o < 90 mm Hg o una pressione diastolica seduta > 90 mm Hg o < 50 mm Hg alla visita di screening.