P1, aberto, SAD PK e estudo de segurança do pró-fármaco oral de Xeruborbactam em combinação com ceftibuteno em pacientes com deficiência renal

Critério de inclusão:

Todos os participantes:

1. Capaz de compreender a condução do estudo e as tarefas exigidas dos participantes, assinar o termo de consentimento livre e esclarecido e estar disposto a cooperar com todos os testes e exames exigidos pelo protocolo.
2. Homens e mulheres com idade entre 18 e 80 anos, inclusive, no momento da triagem.
3. Se for homem, concordar em abster-se sexualmente ou em usar 2 métodos contraceptivos aprovados, conforme detalhado no protocolo do estudo, ao se envolver em atividade sexual desde o check-in do estudo até 30 dias após a última administração do medicamento do estudo, e abster-se de doar esperma durante este mesmo período de tempo. Se o parceiro sexual for cirurgicamente estéril, a contracepção não é necessária.
4. Mulheres com potencial para engravidar devem estar abstinentes sexualmente por 14 dias antes do Dia 1 e permanecer assim por 30 dias após a última administração do medicamento do estudo, OU ter usado (ou concordar em usar) métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade, conforme detalhado no Protocolo de estudo.
5. As mulheres sem potencial para engravidar devem estar na pós-menopausa (definida como amenorreia espontânea de 12 meses) com um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa definida em laboratório ou ter sido submetidas a 1 dos procedimentos de esterilização detalhados no protocolo do estudo pelo menos 6 meses antes do Dia 1.
6. Ter IMC ≥ 18,5 kg/m2 e ≤ 40 kg/m2, inclusive.
7. Ter acesso vascular periférico suficiente, com base na avaliação do investigador, para coleta de amostras de sangue PK.
8. Ter uma frequência cardíaca sentada ≥ 45 batimentos por minuto (bpm) e ≤ 110 bpm durante a avaliação dos sinais vitais na triagem.
9. Disposto a abster-se de álcool por 48 horas antes da dosagem até a alta da unidade de Fase 1 no Dia 6 ou Dia 4 (dependendo do Grupo designado).
10. Participantes com deficiência renal: Têm uma TFGe < 90 mL/min calculada usando a equação CKD-EPI.

11. Apresentar resultados de testes negativos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo anti-vírus da hepatite C (HCV) e anticorpo anti-vírus da imunodeficiência humana (HIV). Os participantes com insuficiência renal com resultado positivo para anticorpos HCV serão incluídos a critério do investigador se todos os parâmetros das enzimas hepáticas estiverem dentro da faixa normal.

    Participantes com função renal normal:

12. Ter uma TFGe ≥ 90 mL/min calculada usando a equação CKD-EPI.
13. Apresentar resultados negativos nos testes para HBsAg, anticorpo anti-HCV e anticorpo anti-HIV.

Critério de exclusão:

Os participantes não devem atender a nenhum dos seguintes critérios de exclusão para serem elegíveis para participar do estudo.

Todos os participantes:

1. Têm condições médicas instáveis ​​ou novas (por exemplo, distúrbios cardiovasculares, respiratórios, hepáticos, renais, gastrointestinais, autoimunes, endócrinos ou neurológicos) que ocorreram nos 3 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo e que são capazes de alterar a distribuição , metabolismo ou eliminação de medicamentos ou, na opinião do investigador, constituem um fator de risco para participar do estudo e/ou receber o medicamento do estudo.
2. Reação de hipersensibilidade documentada ou anafilaxia a qualquer medicamento, incluindo ceftibuteno ou outros antibióticos beta-lactâmicos (por exemplo, cefalosporinas, penicilinas, carbapenêmicos ou monobactamos) ou quaisquer excipientes utilizados nesta formulação.
3. História de convulsões clinicamente significativas, traumatismo cranioencefálico ou meningite.
4. Evidência atual ou história de malignidade, exceto carcinoma espinocelular ou carcinoma basocelular da pele, nos 2 anos anteriores ao Dia -1, sem evidência de recorrência.
5. Mulheres grávidas, amamentando ou com teste de gravidez positivo na visita de triagem ou no dia -1.
6. Recebeu anteriormente qualquer dose de ORAvance (produto oral ceftibuten/xeruborbactam).
7. Recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do Dia 1 do estudo atual.
8. Participação atual em outro estudo investigacional nos 30 dias anteriores à visita de triagem.
9. Doação de sangue ou perda significativa de sangue (ou seja, > 500 mL) nos 56 dias anteriores ao Dia 1.
10. Doação de plasma ou plaquetas nos 14 dias anteriores ao Dia -1.
11. Qualquer doença aguda que requeira terapia com antibióticos nos 30 dias anteriores ao Dia 1 ou uma doença febril nos 7 dias anteriores ao Dia 1.
12. Exercício vigoroso desde 48 horas antes do Dia -1 até o dia da alta do estudo.
13. Teste de drogas positivo na visita de triagem ou no dia -1, a menos que os resultados possam ser explicados por um medicamento prescrito. História recente (ou seja, nos 6 meses anteriores ao Dia 1) de abuso de drogas prescritas ou ilícitas, conforme detalhado no protocolo do estudo.
14. Teste de álcool positivo na visita de triagem ou no dia 1. História recente (ou seja, nos 6 meses anteriores ao Dia 1) de ingestão excessiva de álcool, conforme definido no protocolo do estudo.
15. Uso simultâneo de medicamentos conhecidos por afetar a eliminação da creatinina sérica e concorrentes da secreção tubular renal dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou necessidade prevista dessas terapias até a última amostra farmacocinética.
16. Funcionários do centro investigativo envolvido neste estudo.
17. Incapaz ou sem vontade de aderir aos procedimentos e restrições especificados pelo estudo.
18. Intervalo QTcF> 500 mseg, história prévia ou história familiar de síndrome QT prolongada na triagem ou no Dia -1.
19. Uso de produtos que contenham álcool, cafeína, xantina ou efedrina 24 horas antes da administração.
20. Apresentar quaisquer anormalidades clinicamente significativas nos valores laboratoriais na triagem ou check-in (Dia -1), definidas no protocolo do estudo.
21. Anormalidades da função hepática na triagem ou check-in (Dia -1) (definidas por uma elevação na bilirrubina, aspartato aminotransferase ou alanina transaminase, > limite superior da faixa normal para participantes com base na idade e sexo).

22. Uso de quaisquer outros medicamentos prescritos ou não, vitaminas, toranja ou suco de toranja, ou suplementos dietéticos ou de ervas nos 14 dias anteriores ao Dia -1.

    1. São permitidos medicamentos concomitantes necessários para tratar doenças renais subjacentes ou condições médicas relacionadas à doença renal.
    2. Contraceptivos orais são permitidos para controle de natalidade.
    3. Doses de medicamentos concomitantes (exceto contraceptivos hormonais, terapia de reposição hormonal para mulheres e insulina) devem ser estáveis ​​por 3 semanas antes da dosagem no Dia 1. Pequenas alterações de dose consistentes com as práticas de tratamento podem ser permitidas a critério do Monitor Médico do Patrocinador.
    4. Paracetamol (≤ 2 g/dia) e ácido acetilsalicílico em dose baixa (ou seja, ≤ 325 mg por dia) são permitidos.

    Participantes com Insuficiência Renal:

23. Achados anormais e clinicamente significativos no exame físico, histórico médico, química sérica, hematologia ou urinálise, a critério do investigador. Os participantes do grupo com insuficiência renal levarão em consideração o grau de insuficiência renal e a presença de comorbidades.

22. Ter PA sistólica sentada > 180 mm Hg ou < 90 mm Hg ou ter PA diastólica sentada > 110 mm Hg ou < 50 mm Hg na visita de triagem ou no Dia -1.

Participantes com função renal normal:

23. Achados anormais e clinicamente significativos no exame físico, histórico médico, química sérica, hematologia ou urinálise, a critério do investigador.

24. Ter PA sistólica sentada > 150 mm Hg ou < 90 mm Hg ou ter PA diastólica sentada > 90 mm Hg ou < 50 mm Hg na visita de triagem.